[发明专利]一种合成盐酸阿比朵尔中间体的方法

说明书

一种合成盐酸阿比朵尔中间体的方法,其属于医药中间体技术领域。该方法采用5‑羟基‑1，2‑二甲基吲哚‑3‑羧酸乙酯为原料，经酯化、溴代、苯硫酚化和脱保护、Mannich反应、成盐得到盐酸阿比朵尔。在溴代反应生成最重要的中间体5‑乙酰氧基‑6‑溴‑2‑溴甲基‑1‑甲基吲哚‑3‑羧酸过程中，以（对甲基异丙基苯）‑二氯化钌二聚体为催化剂，NBS为溴代试剂，DMA为溶剂代替传统溴素溴代试剂，反应条件温和，反应选择性高以及原料来源方便，同时可以避免溴素对环境的污染，并且新型催化剂不受反应环境影响导致催化活性降低。因此该方法具有副产物少，产率高，生产成本低，安全性高，节省能源等诸多优点，符合绿色反应的现代化工生产要求。

技术领域

本发明涉及研发一种合成盐酸阿比朵尔中间体的方法,其属于医药中间体技术领域。

背景技术

盐酸阿比朵尔用作医药中间体，其化学名称为6 -溴-4- (二甲胺基甲基) - 5-羟基-1-甲基-2- (苯硫甲基) -1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐，其中盐酸被用作阿比朵尔的稳定剂，主要用于甲、乙型流感和其它呼吸道病毒感染症的防治，具有口服方便，安全性高，依从性好，无细胞毒性等优点，同时也成为国内外学者近几年的研究热点，具有广泛的应用前景。

但是传统的工艺方法中存在一些问题，在溴代反应生成最重要的中间体5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸过程中，使用溴素为溴代试剂，反应环境影响较大，溴代活性较低，选择性差，需要投入大量溴素试剂，同时反应条件苛刻，时间长，温度高，产率差，而且反应过程产生强酸溶剂，以及大量残余有机溶剂等污染物，最终产物提纯困难；提高成本，给人和环境带了不可避免的灾害。因此溴代反应步骤需要得到改进和优化。

发明内容

为解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种合成盐酸阿比朵尔中间体的方法，选用（对甲基异丙基苯）-二氯化钌二聚体催化剂，以NBS为溴代试剂，DMA为溶剂，提高产品的收率并达到绿色工艺生产的要求。优化该方法后以简化流程、降低生产成本、提高实验安全性。

本发明所采用的技术方案是：

研发一种高效绿色合成盐酸阿比朵尔中间体的的方法，盐酸阿比朵尔的结构式如下：

该方法包括如下步骤：

（1）装好装置，在三口烧瓶中先加入醋酐溶剂，然后边搅拌边加入固体5-羟基-1，2-二甲基吲哚-3-羧酸乙酯，全部溶解后，加热回流4 h，待反应完毕后，冷却反应液，抽滤得到固体。用水洗涤固体4次，在第3次时向溶液中缓慢滴加0．15 mol／L氨水控制固体加水这种混合体系pH=8～9，最后抽滤得到固体，烘箱中 70℃干燥5h，得粗产品。用甲醇做重结晶，得到棕色结晶5-乙酰氧基-1，2-二甲基吲哚-3-羧酸乙酯。

（2）装好装置，在三口烧瓶中依次加入5-乙酰氧基-1，2-二甲基吲哚-3-羧酸乙酯、催化剂（对甲基异丙基苯）-二氯化钌二聚体和DMA，在氮气保护下油浴缓慢升温到90℃，维持反应温度反应24h，待反应结束后；冷却反应液至室温，向反应液中加入适量的水，用乙酸乙酯萃取5次，合并有机相，干燥，旋干溶剂，得到固体，用丙酮重结晶，析出白色粉末状固体，真空干燥，得到5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯。

（3）装好装置，在三口烧瓶中加入适量的甲醇溶剂，在搅拌下缓慢加入固体氢氧化钾，待全部溶解后冷却至室温，然后在搅拌下加入苯硫酚，约15 min后，最后加入5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯，室温搅拌反应4 h，待反应完毕后。向反应液滴加10％醋酸滴加至反应液pH=3-4，待有大量黄色固体析出后，抽滤得到固体，用水洗涤1次，抽滤，烘干箱中7O℃干燥5 h，得粗产品。用乙酸乙酯做重结晶，得黄白色晶体6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧酸乙酯。