[发明专利]一种合成盐酸阿比朵尔中间体的方法

权利要求书

1.一种合成盐酸阿比朵尔中间体的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

在三口烧瓶中先加入醋酐溶剂，然后边搅拌边加入固体5-羟基-1，2-二甲基吲哚-3-羧酸乙酯，全部溶解后加热回流4 h，冷却、抽滤、洗涤、烘干得到粗产品；用甲醇做重结晶，得到棕色结晶5-乙酰氧基-1，2-二甲基吲哚-3-羧酸乙酯；用水洗涤固体4次，最后抽滤得到固体；

在三口烧瓶中依次加入5-乙酰氧基-1，2-二甲基吲哚-3-羧酸乙酯、催化剂（对甲基异丙基苯）-二氯化钌二聚体，N-溴代琥珀酰亚胺NBS和二甲基乙酰胺DMA，在氮气保护下升温到90℃，反应24h，待反应结束后；冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，旋干溶剂得到固体；丙酮重结晶，析出白色粉末状固体，真空干燥，得到5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯；

所述5-乙酰氧基-1，2-二甲基吲哚-3-羧酸乙酯：（对甲基异丙基苯）-二氯化钌二聚体：N-溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为1:0.1-0.12:4-5；

在三口烧瓶中加入甲醇溶剂，在搅拌下加入固体氢氧化钾，溶解后冷却至室温，加入苯硫酚反应15 min，再加入5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯，室温搅拌反应4 h；向反应液滴加10％醋酸调节pH=3-4， 析出黄色固体，抽滤、洗涤、干燥得到粗产品；用乙酸乙酯做重结晶，得黄白色晶体6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧酸乙酯；

所述5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯：苯硫酚的摩尔比为1:1-1.2；

在三口烧瓶中加入冰醋酸溶液，冷却至0℃，在搅拌下加入质量分数为 40％的二甲胺水溶液，再加入质量分数为37％的甲醛水溶液，待反应搅拌15 min后，加入6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧酸乙酯，升温至80℃反应4 h，待反应结束后，将反应液倒入水中；搅拌下加20％氢氧化钾溶液中和，调节溶液pH=7.0，析出固体，抽滤、洗涤、烘干，得到粗产品；用乙腈重结晶，加入活性炭回流，热过滤，冷却后析出棕色固体阿比朵尔；

在三口烧瓶中加入丙酮溶剂，在搅拌下加入阿比朵尔，加热至回流，滴加浓盐酸，回流30 min，待反应结束后，冷却反应液至室温，抽滤，干燥，得到盐酸阿比朵尔粗品；用按体积比3：2的丙酮和乙醇溶剂做重结晶，室温冷却10 h，冰箱中冷冻10 h，抽滤、洗涤得到精制的盐酸阿比朵尔。