[发明专利]托法替布关键中间体的合成方法

说明书

本发明涉及一种制备高纯度(N‑甲基‑N‑((3R,4R)‑4‑甲基哌啶‑3‑基)‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑胺(托法替布关键中间体)的方法，以4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶为初始原料，经苄基保护、缩合反应和去双苄基保护反应，再经纯化得到本发明产品。本发明产品(N‑甲基‑N‑((3R,4R)‑4‑甲基哌啶‑3‑基)‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑胺的纯度98％以上，合成方法的总收率在80％以上，适于工业化生产。

(一)技术领域：

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种托法替布关键中间体(N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的制备方法。

(二)背景技术：

托法替布是辉瑞公司研发的一种新型口服JAK通路抑制剂。与当前多数其他RA治疗药物主要作用于细胞外靶点不同的是，托法替尼以细胞内信号转导通路为靶点，作用于细胞因子网络的核心部分。托法替布对JAK3的抑制强度是对JAK1及JAK2的5～100倍。托法替布是开发用于类风湿性关节炎治疗的首创药物，FDA于2012年11月6日批准了JAK抑制剂用于治疗成人活动期及对甲氨蝶呤反应不佳的中至重度类风湿关节炎患者。本发明产品是托法替布关键中间体之一，本发明产品质量也基本决定了托法替布的质量问题，本发明产品(N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的结构式如下：

国内路线以4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶为原料，经缩合反应，再脱保护基团，生成(N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，目前合成方法有以下两种：

路线一：专利CN105440039A，CN105348287A

此路线第一步仲胺进行Tos保护后，进行缩合，去Tos，再去苄基反应，在脱除苄基情况下，容易生成如下杂质：

其中R为烷基，生成酰胺类杂质，影响托法替布纯度以及收率。

路线二：CN104387392A

此路线在第一步反应中，对仲胺未进行Tos保护，容易生成如下杂质：

在实际生产中原料成本较高，此反应步骤虽然较短，但副反应较多，产物纯度差且杂质难精制。

在此背景下，本发明开发了一种新的合成工艺，该新工艺路线简洁，副产物较少，收率高，纯度高，适合工业化生产。

(三)发明内容：

本发明的任务是克服现有合成技术中存在的问题，避开他人专利保护内容，提供一种(N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(托法替布关键中间体)的制备方法，该方法工艺路线简洁，产品纯度高，且大幅提高收率，降低成本。

本发明采用的技术方案：以4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶为初始原料，先对初始原料的仲胺选用苄基保护，再与N-((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基胺二盐酸盐进行缩合反应，然后直接脱去双苄基基团，得到了本发明产品。

本发明的具体步骤如下：

(1)苄基保护反应：以4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶为初始原料，在缚酸剂I存在下于有机溶剂中进行苄基保护反应，反应温度0-70℃，反应时间1-4小时，得反应产物I；其中：

初始原料4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶与苄基保护试剂的摩尔比为1：1～1.2，所述的苄基保护试剂选自氯化苄、溴化苄中的一种或两种；