[发明专利]托法替布关键中间体的合成方法有效
| 申请号： | 202010400113.6 | 申请日： | 2020-05-13 |
| 公开（公告）号： | CN111574522B | 公开（公告）日： | 2021-11-23 |
| 发明（设计）人： | 方秋;王笑;黄依依;杜子为;王坚强 | 申请（专利权）人： | 杭州华东医药集团浙江华义制药有限公司;潍坊市海欣药业有限公司 |
| 主分类号： | C07D487/04 | 分类号： | C07D487/04 |
| 代理公司： | 南京灿烂知识产权代理有限公司 32356 | 代理人： | 王江南 |
| 地址： | 322002 浙江*** | 国省代码： | 浙江;33 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 托法替布 关键 中间体 合成 方法 | ||
【权利要求书】：
1.一种托法替布关键中间体的合成方法，其特征在于：由以下步骤组成：
（1）苄基保护反应：在反应瓶中加入70.0g初始原料4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，350ml丙酮，22.0g氢氧化钠，降温至0-5℃，保温反应0.5h，在5℃下将82.0g溴苄滴入到反应体系中，滴毕，升温至20-23℃，保温反应3-4h；反应完全后，直接过滤，滤饼用500ml水洗，烘干，得到反应产物I；
（2）缩合反应：在反应瓶中加入820ml水作为反应溶剂，加入391g碳酸钾，搅拌，缓慢加入113gN-((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基胺二盐酸盐，加入105g所述反应产物I，加热至80-110℃回流12-13h，降温至20-30℃静置8h，抽滤，用500ml水洗，烘干，得到反应产物II；
（3）去双苄基保护反应：在反应瓶中加入1470ml乙醇、147g所述反应产物II，氮气置换后，加入14.7g钯碳，通入氢气，升温至60-70℃，保温反应4-5h，HPLC检测，反应完毕，降温至0-5℃，抽滤，50-60℃旋除乙醇，旋毕，用丙酮搅拌析晶，抽滤，烘干，得到产品III 80g；产品纯度98.6％，干燥失重≤1％，反应总收率85％；
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