[发明专利]一种高稳定性3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮的制备方法

说明书

本发明涉及一种高稳定性3‑丁基‑1(3H)‑异苯并呋喃酮的制备方法，所述方法包括在3‑丁基‑1(3H)‑异苯并呋喃酮粗品蒸馏/精馏结束泄压时充入保护气体，制得高稳定性3‑丁基‑1(3H)‑异苯并呋喃酮产品，解决了3‑丁基‑1(3H)‑异苯并呋喃酮作为原料药在储存中易降解的难题，保证临床用药的安全性。

技术领域

本发明为医药技术领域，尤其涉及通过3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮粗品在精馏或蒸馏提纯过程中泄压时充入保护气体制得高稳定性3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮产品，有效解决了3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮作为原料药在生产、储存中易降解的难题。

背景技术

3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮，又名丁苯酞，因最早发现于南方水芹菜籽中又称芹菜甲素，为淡黄色的澄明油状液体，有特异香气。化学结构式如下所示：

丁苯酞通过提高脑血管内皮NO和PGI2的水平，降低细胞内钙浓度，抑制谷氨酸释放，降低花生四烯酸含量，抑制氧自由基和提高抗氧化酶活性等机制作用于脑缺血所致的多个病理环节，临床研究结果表明：丁苯酞对轻、中度急性缺血性脑卒中有显著改善作用，可促进患者功能恢复。

关于丁苯酞产品的研究，现有技术报道如下：

“(±)芹菜甲素的合成，《兰州大学学报(自然科学版)》李绍白等，1990，26(1)”公开了一种丁苯酞产品及其制备方法：以邻苯二甲酸酐2为原料，与无水乙酸钠、戊酸酐在300℃下进行加热回流反应，乙醚萃取柱层析提纯制得到丁烯苯酞3，丁烯苯酞溶于乙醚中经10％Pd/C催化加氢，得到丁苯酞1，反应式如下所示：

采用上述方法制备得到的丁苯酞产品的缺点在于：产品含量仅能达到95％左右；稳定性差，在放置过程中含量降低明显，杂质增长快速，不能直接用于制剂的研究，研究数据详见表1(参见专利CN105130934B)。

表1丁苯酞稳定性研究数据(40℃，75％RH)

随着以上问题的出现，现有技术出现了对丁苯酞产品的改进：

中国专利CN101962374公开了一种丁苯酞产品及其制备方法，以邻苯二甲酸酐2为原料，通过与卤代丁烷的格氏试剂加成得到中间体邻戊酰基苯甲酸4，再经硼氢化钠还原、酸性环合得到丁苯酞1，反应路线如下所示：

采用上述方法制备得到的丁苯酞产品含量、杂质水平等均有所改善，丁苯酞含量约97％，杂质含量约3.0％，但该产品稳定性仍较差，在放置过程中，杂质显著增长，含量明显降低，研究数据详见表2(参见专利CN105130934B)：

表2丁苯酞稳定性研究数据(40℃，75％RH)

中国专利CN102716121B通过控制丁苯酞中组分II的含量来控制丁苯酞原料的降解，其中组分II为丁苯酞工艺杂质。其研究表明：组分II的总含量≤2.0％，当组分II中苯酞、丙烯苯酞、丁烯苯酞、戊烯苯酞等单一组分含量＜0.5％，苯酞、甲苯酞、乙苯酞、丙苯酞、戊苯酞等单一组分含量＜1.0％时，丁苯酞产品质量稳定性良好。当组分II中任一杂质成分含量＞1.0％时，将显著影响丁苯酞药物活性组合物的质量稳定性。该方法的缺点是：组分II种类繁多且初始含量较高，给产品质量带来一定安全风险和隐患，研究数据详见表3(参见专利CN102716121B)。

表3丁苯酞稳定性研究数据(40℃，75％RH)

注：“-”表示未检出