[发明专利]4-(2-(吡咯烷/哌啶-1-基)苄基)-哌嗪脲类TRPV1拮抗剂及其制备和应用

说明书

本发明公开了一种4‑(2‑(吡咯烷/哌啶‑1‑基)苄基)‑哌嗪脲类新型TRPV1拮抗剂及其制备方法和应用。尤其涉及通式（Ⅰ）中化合物及其药学上可接受的盐，式中，n=1或2，R为H、F、Cl、Br、I、CF₃、CH₃或OH；Ar为苯基或芳香杂环基。这类化合物具有较强的镇痛作用，部分化合物活性远高于TRPV1受体拮抗剂BCTC，并且几乎无体温升高副作用，本发明还涉及该类化合物的制备方法及含有它们的药物制剂。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一类4-(2-(吡咯烷/哌啶-1-基)苄基)-哌嗪脲类新型TRPV1拮抗剂，本发明还公开了其制备方法、以该类化合物为活性成分的药物制剂，以及它们作为TRPV1拮抗剂或在制备镇痛药物以治疗疼痛中的应用。

背景技术

疼痛与人们的生活密切相关，是生活中最常见的疾病之一，严重的疼痛甚至会危及人的生命。目前用于临床的镇痛药物主要包括阿片类药物和非甾体抗炎药(NSAIDs)，但这两类药物都有一些副作用。阿片类药物常见的不良反应为成瘾性、戒断性和呼吸抑制，限制了其在疼痛治疗中的应用；非甾体抗炎药类有严重的胃肠道副作用，而且会对凝血、造血系统造成影响。因此，开发新型镇痛药物一直是新药研究领域的重点。

瞬时受体电位香草酸受体亚型1(TRPV1)，也叫香草酸受体亚型1(VR1)，是TRP家族中研究最为广泛的成员之一。作为伤害性刺激感受器，TRPV1可被多种疼痛性刺激激活，如外源性配体(辣椒素或树脂霉素)、热(＞43℃)、酸(pH＜6.8)、内源性物质(花生四烯酸、多巴胺、5-HPETE等)。基于它的生理功能，近年来关于其激动剂和拮抗剂被不断报道，辣椒碱等激动剂通过使受体脱敏达到镇痛作用，但同时也可能产生神经毒性作用。一些制药公司寻求用拮抗剂治疗功能障碍，尤其是顽固的神经疼痛。研究人员通过高通量筛选发现了许多结构类型的TRPV1拮抗剂，并对其优化得到了高效能和有选择性的TRPV1拮抗剂。但是，令人惋惜的是，许多TRPV1拮抗剂都有引起体温升高的副作用，因此，开发不引起高热反应的TRPV1拮抗剂具有重要的研究意义。

发明内容

本发明目的在于克服现有技术缺陷，提供一种新型TRPV1拮抗剂，该类化合物具有4-(2-(吡咯烷/哌啶-1-基)苄基)-哌嗪脲结构，可用于制备新型镇痛药物。

本发明还提供了上述4-(2-(吡咯烷/哌啶-1-基)苄基)-哌嗪脲类新型TRPV1拮抗剂的制备方法、以及它们作为TRPV1拮抗剂或在制备镇痛药物中的应用。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明提供了一种4-(2-(吡咯烷/哌啶-1-基)苄基)-哌嗪脲类新型TRPV1拮抗剂或其药学上可接受的盐，结构通式如下：

式中，左侧苯环所连取代基为含氮杂环，如吡咯环、哌啶环等，即n＝1或2。R可以为H、F、Cl、Br、I、CF₃、CH₃或OH等；Ar为苯基或芳香杂环基(如喹啉基、异喹啉基、吡啶基等)，还可以改变芳香杂环上取代基的位置。进一步优选的，Ar可以是：苯基、4-氯-2-硝基苯基、4-甲基-2-硝基苯基、2-三氟甲基苯基、3-氟苯基、4-溴苯基、2-氯苯基、2-甲氧基苯基、2,4,6-三氯苯基、2,4,6-三甲基苯基、2,4-二甲基苯基、4-叔丁基苯基、5-氨基异喹啉基、2-氯-3-氨基吡啶基、4,6-二甲基-2-氨基吡啶基、3-三氟甲基苯基、2-氟苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、4-三氟甲基苯基等。

具体的，本发明药学上可接受的盐包括与下列酸形成的盐：盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、醋酸、三氟乙酸、丙酮酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、苯磺酸或琥珀酸等以及与类似的已知可以接受的酸所成的盐。

本发明4-(2-(吡咯烷/哌啶-1-基)苄基)-哌嗪脲类新型TRPV1拮抗剂或其药学上可接受的盐优选但不限于下述化合物：