[发明专利]帕瑞昔布钠硫酸酯类基因毒性杂质的检测方法

说明书

本发明涉及一种帕瑞昔布钠硫酸酯类基因毒性杂质的检测方法。包括以下步骤：溶解硫酸二甲酯对照品、硫酸二乙酯对照品和硫酸二异丙酯对照品，得硫酸酯类杂质对照品溶液；溶解待测帕瑞昔布钠，得待测样品溶液；对所述硫酸酯类杂质对照品溶液、待测样品溶液进行气相色谱联用质谱测定；色谱条件包括：气相色谱柱的填料选自非极性填料、弱极性填料和中等极性填料中的一种；质谱条件包括：选用电喷雾离子源，正离子扫描模式。本方法检测精密度高，具有很高的专属性和耐用性，操作简便。基因毒性杂质之间的分离度均大于2.0，可用于帕瑞昔布钠原料药的质量控制。

技术领域

本发明涉及药品分析检测领域，特别是涉及帕瑞昔布钠硫酸酯类基因毒性杂质的检测方法。

背景技术

帕瑞昔布钠属于非甾体抗炎药，是全球第一个可同时静脉、肌肉注射用的选择性环氧合酶-2抑制剂，与传统非选择性环氧合酶抑制剂相比，具有镇痛效果好、起效迅速、作用持久、能有效抑制痛觉超敏、胃肠安全性高、不影响血小板功能、不会额外增加心血管风险等特点。

在合成制备帕瑞昔布钠原料药时，发现其会生成3个硫酸酯杂质，分别为硫酸二甲酯(R1-B)：硫酸二乙酯(R1-O)，硫酸二异丙酯(R1-P)。硫酸酯为业内公认的警示结构，根据《人用药品注册技术要求国际协调会议(ICH)》的文件M7，即《评估和控制药物中DNA反应性(致突变)杂质以限制潜在的致癌风险》中的杂质分类规则，和《遗传毒性杂质控制指导原则-中国药典2020版征求意见稿》的规定，上述3个硫酸酯杂质系3类遗传毒性杂质，须参照毒理学关注阈值(TTC)控制其允许每日摄入量(ADI)在1.5μg/天。因帕瑞昔布钠的最大日剂量为80mg/天，故这3个硫酸酯杂质的限度计算如下：限度(％)＝1.5μg/80mg＝0.0018％＝18ppm。

经过文献检索，目前，没有发现同时检测这三种硫酸酯类杂质的文献和专利，也未见报道硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二异丙酯杂质限度小于18ppm，定量下限小于1.8ppm的检测方法。因此，在帕瑞昔布钠原料药的日常出厂放行工作中，上述3个控制限度极低的遗传毒性杂质的定性检测和定量，成为行业内分析测试人员急需解决的问题。

发明内容

基于此，本发明提供一种帕瑞昔布钠硫酸酯类基因毒性杂质的检测方法，本方法检测精密度高，检出限可达到0.0009μg/ml，定量限可达0.0018μg/m，具有很高的专属性和耐用性，操作简便。基因毒性杂质之间的分离度均大于2.0，可用于帕瑞昔布钠原料药的质量控制。

具体技术方案为：

一种帕瑞昔布钠硫酸酯类基因毒性杂质的检测方法，包括以下步骤：

溶解硫酸二甲酯对照品、硫酸二乙酯对照品和硫酸二异丙酯对照品，得硫酸酯类杂质对照品溶液；

溶解待测帕瑞昔布钠，得待测样品溶液；

对所述硫酸酯类杂质对照品溶液、待测样品溶液进行气相色谱联用质谱测定；

所述气相色谱的条件包括：

气相色谱柱的填料选自非极性填料、弱极性填料和中等极性填料中的一种；

所述质谱的条件包括：

正离子扫描模式，扫描方式为SIM监测模式。

在一个优选的方案中，所述气相色谱柱的填料选自100％聚二甲基硅氧烷、5％二苯基-1％乙烯基-94％二甲基聚硅氧烷和6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷中的一种。

在一个优选的方案中，所述气相色谱柱选自DB-1、OV-1、HP-1、BP-1、SE-52、OV-5、DB-5、BP-5、SE-54、HP-5和RTX-5中的一种。

在一个优选的方案中，溶解所述硫酸二甲酯对照品、硫酸二乙酯对照品和硫酸二异丙酯对照品的溶剂选自二甲基亚砜、甲醇、四氢呋喃和乙腈中的一种或几种。