[发明专利]一种DL-苏式-对氯苯丝氨酸的合成方法

说明书

本发明公开了一种DL‑苏式‑对氯苯丝氨酸的合成方法，该合成方法分为两步进行；第一步：将对氯苯甲醛和甘氨酸在缩合条件a下进行反应，制备得到缩合中间体，将该缩合中间体进行分离；第二步：分离的缩合中间体在分解条件b下进行反应，制备得到DL‑苏式‑对氯苯丝氨酸。本发明中所使用的原料均有工业化生产，原料易得，收率高，选择性高，产品纯度高，成本低，且工艺规避金属盐催化剂，解决废水难以处理的困境，后续操作简单，对环境友好，适应工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药中间体的合成领域，特别涉及一种抗生素药物中间体的合成，属于医药化工领域。

背景技术

合成具有两个手性中心的β-氨基醇类药物一直是业界的热点，如氯霉素、甲砜霉素、氟苯尼考等。其中氟苯尼考是专用于兽药的广谱抗生素，具有抗革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌的广谱活性，广泛用于动物细菌感染的预防和治疗。近年来的报道表明，细菌对氟苯尼考产生耐药的现象越来越严重。因此，急需开发一种具有氟苯尼考的药物活性同时又能克服耐药性的药物。

DL-苏式-对氯苯丝氨酸是重要的医药中间体，结构如式(I)所示：

现有文献资料中用于合成式(I)化合物实验方法较少。在Johannes Steinreiber等(Tetrahedron,2007，63,918～926)的文章中介绍了一种生物转化方法，该方法以醛和甘氨酸为原料，在特定条件下，以特殊酶为催化剂，直接发生羟醛缩合反应，生成具有立体选择性的苯丝氨酸取代物。该方法反应条件苛刻，且受限于酶的选择性、活性、稳定性等因素，目前处于实验室研究阶段，未见放大实验和工业化生产的报告。

在Zhou Changyou等(Synthetic Communications，1987，17(11),1377-1382)文献中，介绍了合成对氯苯丝氨酸乙酯的方法。该方法在以乙醇为反应溶剂，碳酸钾为碱，相转移催化剂存在的两相体系中，以亚胺化合物和醛为原料，合成对氯苯丝氨酸乙酯的方法，总收率约为72％。所得化合物苏式与赤式比值为1:1的混合物，且无光学活性，无法满足药物的研究需求。

铜盐法也是常用于合成氨基酸的方法，在董顺康等(中国医药杂志，1979，5，1～3)文献中详细介绍了DL-苏式-对甲砜基苯丝氨酸的合成方法，该方法收率高，选择性良好，是目前工业化生产广泛使用的方法。申请人在研究初期借鉴此方法合成了式(1)化合物，但实验过程中发现：合成反应难于进行，反应速率很慢，杂质多，实验摩尔收率不到20％(以甘氨酸计算)。推测可能与苯环上取代基的性质相关，甲砜基增加醛的活性，更容易发生反应，反应更彻底，收率高；而氯取代基的作用则与之相反。

US 3733352公开了一种对甲砜基苯丝氨酸的合成方法，该合成方法以甘氨酸和对甲砜基苯甲醛为起始原料进行反应，反应结束后先进行酸化，然后蒸除甲醇，加水过滤回收原料醛，水相再用氨水中和至pH3～4，得到对甲砜基苯丝氨酸。当本发明将底物由对甲砜基苯甲醛替换为对氯苯甲醛时，反应结果并不理想，收率偏低，尤其赤式异构体含量大，产物的纯度达不到应用的要求。

本发明能有效避免上述方法中的缺点，为制备DL-苏式-对氯苯丝氨酸提供一种操作简单、选择性好、质量和收率高可工业化生产的方法。

发明内容

本发明提供了一种DL-苏式-对氯苯丝氨酸的合成方法，该合成方法工艺简单，选择性好，产物纯度和收率高。

一种DL-苏式-对氯苯丝氨酸的合成方法，包括以下步骤：

(1)在碱催化剂的作用下，对氯苯甲醛和甘氨酸发生缩合反应，然分离得到缩合中间体固体；

(2)步骤(1)得到的缩合中间体固体在酸催化剂的作用下发生分解反应，反应结束后，经过后处理得到所述的DL-苏式-对氯苯丝氨酸。

所述合成方法如式(II)所示：