[发明专利]用于抑制雄性生育力的小分子

说明书

提供了适用于提供雄性避孕的化合物、鉴定这些化合物的测定方法以及使用所述化合物提供避孕的方法。在一个实施方案中，本文所述化合物可模拟抗‑EPPIN抗体结合到EPPIN，因而可抑制人类和其他灵长类精子的前向运动。另一个实施方案中，本文所述化合物可抑制或增强EPPIN‑精液凝固蛋白的结合，并抑制精子的前向运动。本文所述的测定可鉴定可抑制精子活力的化合物，并且可使用标记的重组EPPIN和精液凝固蛋白以高通量方式进行。所述化合物可用于经口服或经皮肤组合物中以临时和可逆地抑制雄性生育力。其还可以在杀精组合物中作为杀精子剂的补充或替代使用，例如与避孕套、隔膜和杀精子胶冻剂结合使用。

本申请是国际申请日为2015年3月13日，中国国家申请号为201580025069.2，发明名称为“用于抑制雄性生育力的小分子”的发明专利申请的分案申请。

背景技术

过去的50年，避孕对人类社会具有重要影响并且影响到全世界的家庭规模分布和生育率差异(Bongaarts and Watkins,1996；Bongaarts,1997)。这种影响很大程度上归因于女性避孕方法、其有效度及经济和社会成本。

另一方面，男性避孕的全球影响要小得多，主要局限于避孕套和输精管切除术(Nass and Strauss,2004)。雌性激素避孕药通过停止排卵机制起作用，雄性激素避孕药研究的目标是类似的，即抑制精子发生以导致精子缺乏。但是，以可靠的方式实现该目标用于不同男性群体还需要许多年(Grimes et al.,2005；Potts,1996)。

更遥远的理想是非激素雄性避孕药，可预想的包括精子不发育、或不游动、或不受精，或者所述精子变异的一些组合。许多避孕药靶标众多，其中数种靶标值得进一步探索，包括阻断跨膜离子电流(Kirichok et al.,2006；Brenton et al.,1996)、破坏支持细胞-生殖细胞粘附(Cheng et al.,2002,2005)以及通过亚氨基糖类破坏精子形成(Walden etal.,2006)。

多年来显示出具有很大希望的免疫避孕已失去吸引力。但是，免疫避孕可作为用于识别雄性体内靶分子功能的策略。例如，EPPIN是一种包被在人类精子表面的附睾蛋白酶抑制剂。EPPIN可调节PSA(前列腺特异抗原，一种丝氨酸蛋白酶)活性及精液凝固蛋白(semenogelin)的水解作用。虽然EPPIN可通过PSA调节精液凝固蛋白的水解作用，但是EPPIN的抗体却不能抑制PSA活性。

猴类和人类的射精精子由EPPIN包被。在精子表面，EPPIN可结合精液凝固蛋白，其是射精过程中由精囊分泌的。EPPIN-精液凝固蛋白复合体在射精后首个30分钟精液的液化过程中被移除。未能移除精液凝固蛋白会形成不育精子。对于EPPIN和精液凝固蛋白的相互作用及其对人类精子影响的研究的描述可见例如Wang,Z.，Widgren,E.E.，Sivashanmugam,P.，O'Rand,M.G.和Richardson,R.T.2005.Association of EPPIN with semenogelin onhuman spermatozoa,Biology of Reproduction 72(4):1064-1070(2004年12月8日)。