[发明专利]药物活性分子GC-24和呋格雷酸的绿色合成方法

说明书

本发明公开药物活性分子GC‑24和呋格雷酸的绿色合成方法。从结构的角度来看，二者都含有二芳基甲烷结构，本发明以廉价易得的苄醇和芳基亲电试剂为原料，用草酸二甲酯(33元/100g)作为活化剂，在镍催化下，利用还原偶联的策略一步构筑关键骨架。操作简单，合成便捷。GC‑24的合成较现有最佳的制备方法从10步缩减为4步；避免了HBr、BCl₃等强腐蚀性和刺激性化学品，以及钯金属催化剂和卡宾配体等昂贵药品的使用。呋格雷酸的合成不仅将原有制备路线缩短了一半，同时避免了硝酸、硫酸和三氟乙酸等强腐蚀性试剂的使用，避免了催化加氢和重氮化等易燃易爆过程。两类药品的合成均具较好的步骤经济性和原子经济性。

技术领域

本发明涉及两种药物活性分子的绿色合成方法，确切讲本发明涉及药物活性GC-24和呋格雷酸制备方法。

背景技术

GC-24作为一种甲状腺激素受体β-选择性类似物，可用于治疗肥胖症和动脉硬化(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2003,100,15358)。现阶段，该化合物最为简洁的合成路径需要经历多次保护和脱保护过程(ACS Catal.2017,7,1108.)。反应需要预先制备一种特殊的苄基试剂，同时需要使用HBr和BCl₃等强腐蚀性和易挥发试剂。化合物制备步骤繁琐，合成相对较难。本发明公开的方法以简单易得的化合物为原料，避免使用强腐蚀性试剂和昂贵的钯金属催化剂，将原有10步的合成途径缩减为4步，具有高度的步骤经济性和原子经济性，体现了绿色合成工艺的特点。GC-24现有的合成路线为：

呋格雷酸是一种高度选择性的血栓素合成酶抑制剂，水溶性和化学稳定性好的，被归类到血液疾病类等药品分类。血液病是原发于造血系统的疾病，或影响造血系统伴发血液异常改变，以贫血、出血、发热为特征的疾病。造血系统包括血液、骨髓单核一巨噬细胞系统和淋巴组织，凡涉及造血系统病理、生理，并以其为主要表现的疾病，都属于血液病范畴。呋格雷酸现有的合成方法沿用了30多年前的老工艺(J.Med.Chem.1986,29,1461.)。该合成路线以3-苄基吡啶为原料，通过6步反应制备得到目标产物(如下图所示)。其中有多步反应需要使用硝酸、硫酸和三氟乙酸等强腐蚀性试剂；同时有两步反应涉及催化加氢和重氮化等易燃易爆过程，存在重大的安全风险。此外，第一步的消化反应(22％收率)存在选择性难以控制、产物难以分离等问题。本发明公开的方法利用廉价易得的镍催化剂，以还原偶联为关键反应，通过简单的路线以较好的收率制备得到呋格雷酸。该路线避免了强腐蚀、易燃易爆化学品的使用，具有较好的原子经济性、步骤经济性和安全性。呋格雷酸现有的合成路线为：

发明内容

本发明提供一种可克服现有技术不足的药物活性分子GC-24和呋格雷酸的制备方法。

本发明的药物活性分子GC-24的制备方法如式Ⅰ示，即：

a.将2,6-二甲基-4-羟基苯甲醛溶解于丙酮中，再在其中加入碳酸钾，有搅拌条件下缓慢加入溴乙酸甲脂充分反应，反应结束后分离出的滤液并进行浓缩处理，再将浓缩物溶解于甲醇中，零度下缓慢加入硼氢化钠反应至原料消失后淬灭反应，乙酸乙脂萃取后进行干燥、过滤并浓缩处理,浓缩物用石油醚∶乙酸乙酯为洗脱剂层析得到2-(4-(羟甲基)-3,5-二甲基苯氧基)；

b.在反应管中依次加入(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化镍，4,5-二氮芴-9-酮，草酸二甲酯和锰粉，然后将溶解有2-(4-(羟甲基)-3,5-二甲基苯氧基)乙酸甲酯和4-氯-2-苄基苯酚的DMF溶液注入反应管中，封闭反应管，惰性气体保护条件下，在80℃下充分反应35h,反应结束淬灭反应并用乙酸乙酯萃取，再经干燥、过滤和浓缩处理,浓缩物用硅胶柱层析得到2-(4-(3-苄基-4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基苯氧基)乙酸甲酯；