[发明专利]药物活性分子GC-24和呋格雷酸的绿色合成方法

权利要求书

1.药物活性分子GC-24的制备方法，其特征在于如式Ⅰ示，即：

a.将2,6-二甲基-4-羟基苯甲醛溶解于丙酮中，再在其中加入碳酸钾，有搅拌条件下缓慢加入溴乙酸甲酯充分反应，反应结束后分离出的滤液并进行浓缩处理，再将浓缩物溶解于甲醇中，零度下缓慢加入硼氢化钠反应至原料消失后淬灭反应，乙酸乙酯萃取后进行干燥、过滤并浓缩处理,浓缩物用石油醚∶乙酸乙酯为洗脱剂层析得到2-(4-(羟甲基)-3,5-二甲基苯氧基)乙酸甲酯；

b.在反应管中依次加入(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化镍，4,5-二氮芴-9-酮，草酸二甲酯和锰粉，然后将溶解有2-(4-(羟甲基)-3,5-二甲基苯氧基)乙酸甲酯和4-氯-2-苄基苯酚的DMF溶液注入反应管中，封闭反应管，惰性气体保护条件下，在80℃下充分反应35h,反应结束淬灭反应并用乙酸乙酯萃取，再经干燥、过滤和浓缩处理,浓缩物用硅胶柱层析得到2-(4-(3-苄基-4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基苯氧基)乙酸甲酯；

c.上一步得到的产物溶于甲醇中，零度下在前述溶液中加入氢氧化钠溶液，室温反应后去除溶剂，再将浓缩物溶解于水中，在体系中加入盐酸溶液进行酸化，再用乙酸乙酯萃取，萃取液经干燥、过滤并浓缩处理,浓缩物经硅胶柱层析得到目标产物。

2.根据权利要求1所述的药物活性分子GC-24的制备方法，其特征在于：

a.将10mmol的2,6-二甲基-4-羟基苯甲醛溶解于30mL的丙酮中，再在其中加入15mmol的碳酸钾，有搅拌条件下缓慢加入12mmol的溴乙酸甲酯充分反应，反应结束后分离出的滤液并进行浓缩处理，再将浓缩物溶解于甲醇中，零度下缓慢加入10mmol的硼氢化钠反应直至原料消失后淬灭反应，用乙酸乙酯萃取后进行干燥、过滤并浓缩处理,浓缩物硅胶柱层析，洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯＝10mL∶1mL，得到目标产物；

b.在向干净干燥的反应管中依次加入0.04mmol的(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化镍，0.04mmol的4,5-二氮芴-9-酮，0.4mmol的草酸二甲酯，0.8mmol的锰粉，然后将溶解有0.2mmol的2-(4-(羟甲基)-3,5-二甲基苯氧基)乙酸甲酯和0.4mmol的4-氯-2-苄基苯酚的DMF溶液1ml，注入反应管后封闭反应管，惰气保护条件下，在80℃下反应35h,反应结束后,用水淬灭,用30mL×3乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩，浓缩物用硅胶柱层析，层析条件为200～300目硅胶、洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝8mL∶1mL，得到目标产物；

c.取上一步骤的产物0.1mmol溶于1.5mL的甲醇中，在零度下在溶液中加入1mL 2M氢氧化钠溶液，室温搅拌1h，反应至原料消失后将体系中溶剂减压旋干，再将浓缩物溶解于1mL水中，向体系中加1mL 2M的盐酸溶液酸化，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩，浓缩物经200～300目硅胶的硅胶柱层析、洗脱剂为甲醇，得到GC-24。

3.药物活性分子呋格雷酸的制备方法，其特征在于如式Ⅱ示，即：

a.在反应容器中依次加入溴化镍(II)二乙二醇二甲醚复合物，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁，1,10-菲啰啉，吡啶，三氯化铝，草酸二甲酯和锰粉，然后将溶解有3-吡啶甲醇和5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯并呋喃-2-羧酸甲酯的DMF溶液注入反应容器，封闭反应容器，惰性气体条件下，在100℃下充分反应，反应结束后淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，再经干燥、过滤和浓缩处理，浓缩物经层析得到5-(吡啶-3-基甲基)苯并呋喃-2-羧酸甲酯；

b.将a步骤的产物溶于甲醇中，零度下向甲醇溶液中加入氢氧化钠溶液，室温搅拌至原料消失后，将体系中溶剂分离出去，反应物减压旋干，再将浓缩物溶解于水中，向体系中加入盐酸溶液酸化，有白色沉淀生成后分离出沉淀，并进行水洗，干燥后得到目标产物呋格雷酸。

4.根据权利要求3所述的药物活性分子呋格雷酸的制备方法，其特征在于：

a.在反应容器中依次加入0.8mmol的溴化镍(II)二乙二醇二甲醚复合物，0.8mmol的1,1'-双(二苯基膦)二茂铁，0.8mmol的1,10-菲啰啉，0.8mmol的吡啶，0.8mmol的三氯化铝，20mmol的草酸二甲酯和24mmol锰粉，然后将溶解有16mmol的3-吡啶甲醇和8mmol的5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯并呋喃-2-羧酸甲酯的35mL的DMF溶液注入反应容器中，封闭反应容器，惰性气体条件下，在100℃下进行反应，反应结束后用水淬灭，再用100mL×3的乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩，浓缩物经200～300目硅胶的硅胶柱层析、洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝8mL∶1mL，即得5-(吡啶-3-基甲基)苯并呋喃-2-羧酸甲酯；

b.取前一步骤的产物4.38mmol溶于5mL甲醇中，零度下在溶液中加入4.4mL 1M氢氧化钠溶液，室温搅拌1.5h，待原料消失后将体系中溶剂减压旋干，再将浓缩物溶解于5mL水中，向体系中加4.4mL 1M的盐酸溶液酸化，分离出白色沉淀，用水洗涤后干燥处理，得到呋格雷酸。