[发明专利]多粘菌素B相关化合物的环化制备方法

说明书

本发明公开了一种多粘菌素B相关化合物的环化制备方法，本发明反应操作简单，后处理方便，收率高，对多粘菌素B的单一化合物B1、B1‑I、B2、B3的合成有很高的参考价值。并且本发明通过对多粘菌素B各单一组成化合物的制备，对多粘菌素B进行效能科学评价、药理研究、药代动力学等提供了重要依据，便于其在人体内的代谢过程以及药物动力学进行更深入的研究，使其具有更好的药用前景。

技术领域

本发明涉及一种多肽类抗生素的合成方法，具体涉及多粘菌素B相关化合物的环化制备方法。

技术背景

多粘菌素系由多粘芽胞杆菌(bacilluspolymyxa)产生的一组多肽类抗生素，英文名：Polymyxin，多粘菌素B主要组成为：B1、B1-I、B2、B3，其中以多粘菌素B1(C₅₆H₉₈N₁₆O₁₃)及B2(C₅₅H₉₆N₁₆O₁₃)居多，多粘菌素B1含量最多，一般达到50％以上。

多粘菌素B对革兰阴性杆菌，如大肠杆菌、绿脓杆菌、副大肠杆菌、肺炎克雷白杆菌、嗜酸杆菌、百日咳杆菌及痢疾杆菌等有抑制或杀菌作用。临床上主要用于敏感菌引起的感染及绿脓杆菌引起的泌尿系统感染、以及眼、气管、脑膜炎、败血症、烧伤感染以及皮肤粘膜感染等。

由于多粘菌素B稳定性较差，现有的多粘菌素B的合成方法是采用发酵的方法制备得到，而且得到的是均是混合物，很少有文献报道能得到单一的多粘菌素B。专利CN201110385129，CN201310506594中均报道用发酵的方法制备得到多粘菌素B，但得到的均是混合物，且产量较低，不适合规模化生成。

发明内容

发明目的：针对上述现有技术，本发明提供了一种多粘菌素B相关化合物的环化制备方法。

技术方案：本发明公开了多粘菌素B相关化合物B1、B1-I、B2、B3的环化制备方法。

其中，多粘菌素B相关化合物B1的环化制备方法，包括以下步骤：

(1)固相合成：

1)以CTC-Resin为固相载体，首先偶合Fmoc-Thr(tBu)-OH，得到 Fmoc-Thr(tBu)-Resin，脱去Fmoc保护得到H-Thr(tBu)-Resin；

2)由Fmoc-Dab(Boc)-OH与步骤1)得到的H-Thr(tBu)-Resin偶联，得到 Fmoc--Dab(Boc)-Thr(tBu)-Resin，然后依次缩合Fmoc-Dab(Boc)-OH，Fmoc-Leu-OH，Fmoc-D-Phe-OH，Fmoc-Dab(Boc)-OH，Fmoc-Dab-OH， Fmoc-Dab(Boc)-OH，Fmoc-Thr(tBu)-OH，Fmoc-Dab(Boc)-OH， Fmoc-Dab(Boc)-OH；

3)最后偶合S-6-甲基辛酸CH₃CH₂(CH₃)CH(CH₂)₄COOH，裂解除去树脂，得到片段一；

(2)液相缩合成环：将步骤(1)得到的片段一偶联得到片段二；

(3)将步骤(2)得到的片段二在三氟乙酸的作用下脱除侧链保护，纯化得到多粘菌素B相关化合物B1。

本发明所述多粘菌素B相关化合物B1-I的环化制备方法为：将上述B1制备方法步骤(1)步骤2)中的Fmoc-Leu-OH替换为Fmoc-Ile-OH。