[发明专利]多粘菌素B相关化合物的环化制备方法

权利要求书

1.一种多粘菌素B相关化合物B1的环化制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)固相合成：

1)以CTC-Resin为固相载体，首先偶合Fmoc-Thr(tBu)-OH，得到Fmoc-Thr(tBu)-Resin，脱去Fmoc保护得到H-Thr(tBu)-Resin；

2)由Fmoc-Dab(Boc)-OH与步骤1)得到的H-Thr(tBu)-Resin偶联，得到Fmoc--Dab(Boc)-Thr(tBu)-Resin，然后依次缩合Fmoc-Dab(Boc)-OH，Fmoc-Leu-OH，Fmoc-D-Phe-OH，Fmoc-Dab(Boc)-OH，Fmoc-Dab-OH，Fmoc-Dab(Boc)-OH，Fmoc-Thr(tBu)-OH，Fmoc-Dab(Boc)-OH，Fmoc-Dab(Boc)-OH；

3)最后偶合CH₃CH₂(CH₃)CH(CH₂)₄COOH，裂解除去树脂，得到片段一；

(2)液相缩合成环：将步骤(1)得到的片段一偶联得到片段二；

(3)将步骤(2)得到的片段二在三氟乙酸的作用下脱除侧链保护，纯化得到多粘菌素B相关化合物B1。

2.一种多粘菌素B相关化合物B1-I的环化制备方法，其特征在于，将权利要求1步骤(1)中步骤2)中的Fmoc-Leu-OH替换为Fmoc-Ile-OH。

3.一种多粘菌素B相关化合物B2的环化制备方法，其特征在于，将权利要求1中步骤(1)中步骤3)中的CH₃CH₂(CH₃)CH(CH₂)₄COOH替换为CH₃(CH₃)CH(CH₂)₄COCOOH。

4.一种多粘菌素B相关化合物B3的环化制备方法，其特征在于，将权利要求1中步骤(1)中步骤3)的CH₃CH₂(CH₃)CH(CH₂)₄COOH替换为CH3(CH2)6COCOOH。

5.根据权利要求1-4中任一所述制备方法，其特征在于，步骤(1)中：步骤1)固相载体偶联氨基酸的偶联剂为DIEA；步骤2)偶联剂为DIC+A或DIEA+B，A为HOBT或HOAT,B为HBTU,HATU,PyBOP,TBTU；步骤3)偶联剂为DIC+A或者B+A+C，其中A为HOBT或HOAT，B为HBTU、HATU、TBTU或PyBOP，C为DIEA或NMM。

6.根据权利要求1-4中任一所述制备方法，其特征在于，步骤(1)中：步骤3)裂解树脂所用试剂为体积比为1:1～1:4的三氟乙醇和二氯甲烷。

7.根据权利要求1-4中任一所述制备方法，其特征在于，步骤(2)中，成环溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，偶联剂为DIC+A或DIEA+B，其中A为HOBT，B为HBTU，HATU，PyBop，TBTU。

8.根据权利要求1-4中任一所述制备方法，其特征在于，步骤(2)中，反应温度为20～30℃，反应时间为1～2小时。

9.根据权利要求1-4中任一所述制备方法，其特征在于，步骤(3)中，裂解序列中的保护所用试剂为三氟乙酸、水和三异丙基硅烷溶液，其中，三氟乙酸的体积比为80％-90％，水的体积比为5％-10％，三异丙基硅烷的体积比为5％-10％。

10.根据权利要求1-4中任一所述制备方法，其特征在于，步骤(3)中，反应温度为10～20℃，反应时间为1～2小时；反应完成后，提纯目标物采用色谱柱纯化：流动相A相：0.1％TFA水溶液，流动相B相：0.1％TFA乙腈溶液，梯度：15％-45％。