[发明专利]一种水相制备手性亚砜类药物的方法

说明书

本发明涉及手性药物制备领域，尤其涉及一种水相制备手性亚砜类药物的方法。本发明所设计的水相制备手性亚砜类药物的方法，包括步骤：在纯水相中，以过氧化氢溶液为氧化剂，以温敏型二茂铁手性氨基酸钛配合物为催化剂，前手性硫醚为底物，进行不对称氧化反应合成手性亚砜类药物，利用温敏型二茂铁手性氨基酸钛配合物催化剂不仅能够在纯水相中催化硫醚不对称氧化反应，而且具有催化效率高、催化剂易回收的特点。

技术领域

本发明涉及手性药物制备领域，尤其涉及一种水相制备手性亚砜类药物的方法。

背景技术

手性亚砜类药物因其具有抑制H⁺/K⁺-ATP酶(又称质子泵)的活性，能有效抑制胃酸分泌，广泛用于治疗胃酸分泌过多引起的消化性溃疡有关的疾病。目前制备手性亚砜类药物主要有两种方法：一是拆分法，如国际专利W091/12221描述了直接将外消旋体的奥美拉唑拆分成单一对映体的方法。中国专利CN1087739描述了用(S)-联二萘酚拆分奥美拉唑得到左旋奥美拉唑的内包结物。但是拆分法浪费一半的手性药物，造成环境污染和经济损失，且有光学活性的拆分剂价格也较昂贵；二是不对称氧化法，如国际专利W096/02535公开了在手性双齿配体酒石酸二乙酯与钛金属络合物和碱存在下，用过氧化氢类衍生物氧化奥美拉唑硫醚得到S-奥美拉唑的方法。国际专利W02004/052881描述了使用手性镐络合物制备S-泮托拉唑的方法。国际专利W096/17076和W096/17077描述了使用微生物进行选择性氧化硫醚来获得单一对映体的亚砜类化合物的方法；但是目前的不对称氧化法均是在有机溶剂中进行，存在环境污染、产率低、催化剂难回收等问题。

温敏型二茂铁类聚合物可在水中自组装形成具有亲水外壳和疏水内核的纳米反应器，二茂铁的疏水空腔将活性中心氨基酸钛包裹、聚集。硫醚底物富集在疏水空腔内部，并与活性中心充分接触，增加有效碰撞次数，使水相不对称硫醚氧化反应加速进行。反应结束后，通过升高反应体系温度，实现催化剂便捷回收及有效重复使用。

发明内容

为了解决以上问题，本发明的目的是提供一种水相制备手性亚砜类药物的方法，利用温敏型二茂铁手性氨基酸钛配合物催化剂不仅能够在纯水相中催化硫醚不对称氧化反应，而且具有催化效率高、催化剂易回收的特点。

为实现上述目的，本发明所设计的水相制备手性亚砜类药物的方法，包括步骤：在纯水相中，以过氧化氢溶液为氧化剂，以温敏型二茂铁手性氨基酸钛配合物为催化剂，前手性硫醚为底物，进行不对称氧化反应合成手性亚砜类药物，其中，温敏型二茂铁手性氨基酸钛配合物具有通式(1)的结构；

其中，*表示R构型或者S构型；

R₁、R₂独立地选自为氢、烷基、芳基、芳基取代烷基；

R₃选自烷基、烷氧基、芳基、芳基取代基团；

R₄选自C₁～C₁₆的烷基、异丙基、异丁基、叔丁基、苄基或取代的芳基；

X:Y为(1～100)：1。

作为优选方案，所述X:Y为(5～50)：1。

作为优选方案，所述温敏型二茂铁手性氨基酸钛配合物的制备过程包括步骤：

(1)将R构型或者S构型的手性氨基酸与含有碳碳双键的二茂铁酰氯反应，从而在手性氨基酸上引入不饱和的碳碳双键得到含有碳碳双键的二茂铁手性氨基酸类化合物；

(2)然后将含有碳碳双键的二茂铁手性氨基酸类化合物与N-异丙基丙烯酰胺进行聚合反应得到温敏型二茂铁手性氨基酸嵌段聚合物；

(3)将温敏型二茂铁手性氨基酸嵌段聚合物在钛酸四丁酯作用下通过配位作用进行自折叠形成温敏型二茂铁手性氨基酸钛配合物。