[发明专利]一种含有二丙酸阿氯米松的乳膏制剂及其制备方法

说明书

本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种二丙酸阿氯米松的组合物。该组合物包含无水乙醇、二甲基亚砜、油相组分、pH调节剂、抑菌剂、保湿剂和金属离子螯合剂。本发明采用无水乙醇‑二甲基亚砜的混合溶剂作为主药的溶剂和稳定剂，成功解决了二丙酸阿氯米松难溶解且在溶解状态下不稳定的问题，并且缩短了原料药的溶解时间。本发明所述组合物制备过程中，对原料药粒度无特殊要求，无需对原料药进行微粉化前处理，减少了制备工艺步骤；其制备的二丙酸阿氯米松乳膏，膏体均匀细腻；处方中辅料经济易得，且工艺操作简单，有利于实现工业化大生产。本发明采用的溶剂体系为二丙酸阿氯米松其它外用剂型包括油膏剂、洗剂、凝胶剂的开发提供了思路。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种二丙酸阿氯米松的乳膏制剂及其制备工艺。

背景技术

糖皮质激素外用时多有明显的抗炎作用，对多种皮肤病均有良好疗效，在皮肤科的外用药物中占有重要地位。二丙酸阿氯米松为低中效皮质类固醇激素药物，临床上具有抗炎、止痒和收缩血管的作用。二丙酸阿氯米松临床疗效确切，能显著缓解皮肤炎症和瘙痒症状，提高患者生活质量；适用人群广泛，可适用于成人、老人和年龄≥1岁的儿童患者；不良反应发生率低，患者耐受性良好，对于皮肤功能尚未发育完全的儿童患者，以及因高龄引起皮肤功能退化的老年患者，二丙酸阿氯米松为其治疗皮肤病提供了一个安全有效的治疗选择。

乳膏制剂是最常用的局部皮肤外用制剂之一，具有性质稳定、易于涂抹、低刺激性、清爽不油腻等优点。二丙酸阿氯米松的乳膏制剂最早由Schering-Plough公司研发，国内尚无该剂型上市。

目前关于二丙酸阿氯米松乳膏制剂的报道较少，专利IN200901349I3公开了一种含二丙酸阿氯米松和那氟沙星的局部用复方制剂，采用10～24％的丙二醇作为溶剂。Schering-Plough公司研发的二丙酸阿氯米松乳膏处方中亦采用丙二醇作为溶剂。二丙酸阿氯米松溶解性较差，且结构中含酯键(二丙酸阿氯米松)，在水性环境中易发生水解，在高温、酸、碱等条件下均可能发生降解，主要的有关物质有杂质A(阿氯米松-17丙酸酯，)和杂质B(阿氯米松-21丙酸酯，)。

实验表明，采用丙二醇溶解二丙酸阿氯米松存在以下问题，需要的溶剂量很大(丙二醇的量＞10％)，需要在较高的温度下溶解很长的时间，同时需对原料药粒度进行严格地控制。当原料药粒度D₉₀＞10μm时，采用10％的丙二醇溶解0.05％的二丙酸阿氯米松，即使在60～70℃高温条件下搅拌2h以上，仍有大量原料药不能溶解完全；即使当原料药粒度D₉₀≤10μm时，相同的温度条件下搅拌同样的时间仍有部分原料药不能溶解完全。一方面溶剂用量的增加无疑导致制剂成本的增加，另一方面高温下长时间的搅拌过程增加了二丙酸阿氯米松降解的风险，同时附加的原料药微粉化前处理操作使得二丙酸阿氯米松制备工艺更繁琐并进一步增加了成本，加之二丙酸阿氯米松在丙二醇的溶剂中不稳定易发生降解，故丙二醇不是最佳溶剂。

专利CN201810239914.1披露了一种二丙酸阿氯米松的混悬型乳膏组分及制备方法，将二丙酸阿氯米松乳膏制备成混悬型乳膏以增加其稳定性，但该专利尚未解决溶液型乳膏的制备问题，且在主药分散前仍需对其进行粒度控制。

二丙酸阿氯米松溶解性较差，目前尚未有关于多晶型的报道，试验表明二丙酸阿氯米松在多种溶剂中析出的结晶晶型一致，目前尚无适宜的手段改变二丙酸阿氯米松溶解性。鉴于上述原因，寻找一种合适的溶剂，在加速二丙酸阿氯米松溶解过程的同时保证其稳定性，开发一种利于工业化放大生产同时性质稳定的二丙酸阿氯米松乳膏制剂，可以为临床医生治疗该类皮肤病提供更多的选择，为患者带来更多的福音，同时解决二丙酸阿氯米松溶解性和稳定性可为二丙酸阿氯米松其它外用剂型，包括油膏剂、洗剂、凝胶剂等的开发提供思路。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种含有二丙酸阿氯米松的水相组合物，其可显著缩短二丙酸阿氯米松溶解时间。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：