[发明专利]一种硫酸特布他林的制备方法

说明书

本发明涉及化学药品制备领域，具体的说是一种硫酸特布他林制备方法。本发明提供了一种硫酸特布他林的制备方法，以简单廉价的苯乙酮为起始物料，五步反应制备特布他林，再成盐和精制得硫酸特布他林，本发明的方法有效缩短了特布他林的全合成路线，中间体纯化简单，反应溶剂单一，减轻了车间废液处理及纯化负担，降低三废和反应能耗结合整条路线，更有利于原料药杂质研究及控制，工艺上缩短工时，降低三废和反应能耗，工艺简单，反应条件温和，易于操作，总收率高，更适宜于工业化生产。

技术领域

本发明涉及化学药品制备领域，具体的说是一种硫酸特布他林制备方法。

背景技术

特布他林是一种肾上腺素β2受体激动剂，通过选择性兴奋β2受体扩张支气管。特布他林可增加由于阻塞性肺病降低的黏液纤毛清洁功能，从而加速黏液分泌物的清除。吸入的特布他林在数分钟内起作用，作用持续6小时。特布他林的代谢主要通过与硫酸结合的方式代谢并以硫酸结合物形式排泄，不产生活性代谢物。

硫酸特布他林最早由阿斯利康制药有限公司研制开发，于1988年在国外生产上市，临床上主要用于支气管哮喘、哮喘型支气管炎和慢性阻塞性肺部疾患时的支气管痉挛治疗。目前，硫酸特布他林除雾化剂外，其他上市剂型有片剂、氯化钠注射液、注射液、冻干粉针剂、吸入粉雾剂、胶囊剂、颗粒剂。

国内外合成硫酸特布他林的工艺，均存在全合成路线长，生产中涉及剧毒品原料，且原子利用率低，不适合工业化生产，所报道的制备工艺路线汇总如附图1所示：

关于硫酸特步他林的合成，目前的报道中，主要是以3，5-二羟基苯乙酮(化合物1)或化合物2为起始原料，报道了五条合成路线。

路线一(美国专利US3937838)，经溴代，胺化，硼氢化钠还原，氢化脱保护，硫酸成盐制备硫酸特布他林，工艺中用溴素溴代，操作危险，且环境污染较大，四步反应一步成盐总收率仅为43％；

路线二(美国专利US3937838)，其原料为环氧化合物(化合物8)，若采用间苯二酚或3，5-二羟基苯甲酸或3，5-二羟基苯乙酮为起始原料制备化合物8，路线极其繁琐，在制备特布他林工艺上显得得不偿失，严重影响特布他林的工业化生产；

路线三(中国医药工业杂志1999，30(1)，4-6)，为当下主流工艺，但是用剧毒物二氧化硒氧化制备化合物6，专利CN108503554用氢溴酸/二甲基亚砜体系替换二氧化硒氧化制备化合物6，是工艺上的一大进步，但是该路线依赖于起始物料3，5-二羟基苯乙酮，必须进行苄基保护后才能反应才能进行下去，使得中间体分子量成倍增加，后又通过氢化脱保护，原子利用率低；

路线四(中国专利公开号CN103664654)，直接由盐酸班布特罗一步反应水解制得特步他林，通过查阅文献发现，盐酸班布特罗工艺路线和当下制备硫酸特布他林的路线基本一致。

路线五(中国专利公开号CN105254512)，该路线原子利用率高，但存在的缺点是苯环上的酚羟基过早脱保护，导致中间体不稳定，成品杂质不易控制，不宜适合大生产。

以上路线的关键物料3，5-二羟基苯乙酮的制备，是将苯甲酸经磺化，水解，上保护，增加一个碳原子反应等复杂反应制得。整个特布他林的全合成路线，由于苯环结构上两个酚羟基的存在，让路线格外繁琐，因此通过3，5-二羟基苯乙酮为关键中间体的合成路线制备硫酸特步他林，全合成超过8步反应制备特布他林，原子利用率低，成本偏高，溴素或二氧化硒的使用，增加了操作风险。

发明内容