[发明专利]一种硫酸特布他林的制备方法

权利要求书

1.一种硫酸特布他林的制备方法，包括以下步骤：

步骤一、苯乙酮与硫酸、硝酸进行硝化反应，经水析，无水乙醇结晶纯化后得中间体一；

步骤二、中间体一和氢溴酸在二甲基亚砜中，混合后反应，经萃取，无水乙醇结晶纯化后得中间体二；

步骤三、中间体二和叔丁胺溶于醇类溶剂中，加入硼氢化钠反应，淬灭反应后萃取，结晶得中间体三；

步骤四、中间体三在溶剂中，硝基经还原后结晶得中间体四；

步骤五、中间体四在酸性条件下与亚硝酸钠反应，重氮化后再水解，进一步结晶纯化得到特布他林；

步骤六、特布他林与硫酸成盐，并进一步精制析晶得到硫酸特布他林。

2.根据权利要求1所述的一种硫酸特布他林的制备方法，其特征在于，所述的步骤一中，反应条件如下：

苯乙酮与硝酸的投料质量比为1.0：2.0～1.0：5.0，其中硝酸采取分批加入；

反应溶剂为硫酸，其体积与苯乙酮的质量的比值为：4：1～10：1；

反应温度为：0～150℃，采用梯度升温方式进行反应控制，梯度升温三个阶段反应温度为：0℃～10℃，60～70℃，140～150℃。

3.根据权利要求2所述的一种硫酸特布他林的制备方法，其特征在于，所述的苯乙酮与硝酸的投料质量比为1.0：2.5，硫酸体积与苯乙酮的质量的比值为6：1。

4.根据权利要求1所述的一种硫酸特布他林的制备方法，其特征在于，所述的步骤二中，反应条件如下：

中间体一与氢溴酸的摩尔比为1：4～1：10；

反应溶剂为二甲基亚砜，其用量与中间体一的质量比为：5：1～15：1；

反应温度为：0～100℃。

5.根据权利要求1所述的一种硫酸特布他林的制备方法，其特征在于，所述的步骤三的反应条件如下：

中间体二与叔丁胺的摩尔比为1：1～1：2；

中间体二与硼氢化钠的摩尔比为：1：0.5～1：1.5；

反应溶剂为甲醇或乙醇，其与中间体二的质量比为5：1～20：1；

反应温度20～100℃。

6.根据权利要求1所述的一种硫酸特布他林的制备方法，其特征在于，所述的步骤四中，还原的具体方法包括：

采用Pd/C催化剂或Raney Ni加氢气进行氢化还原，氢气压力为0.1MPa～1MPa，溶剂选用甲醇或乙醇。

7.根据权利要求1所述的一种硫酸特布他林的制备方法，其特征在于，所述的步骤四中，还原的具体方法包括：

(1)采用铁粉或锌粉在醋酸或氯化铵醇溶剂中反应；

或(2)采用氯化亚锡在酸性条件下；

或(3)采用保险粉在醇溶剂中反应；

或(4)采用水合肼氯化亚铁体系在乙醇或甲醇溶剂中反应；

以上方法中，还原剂与中间体三的摩尔比为：10：1～2：1；

反应溶剂为甲醇或乙醇或醋酸，其与中间体三的质量比为：5：1～20：1；

反应温度20～100℃。

8.根据权利要求1所述的一种硫酸特布他林的制备方法，其特征在于，所述的步骤五的反应条件如下：

中间体四与亚硝酸钠的摩尔比为1：2～1：5；

反应溶剂为硫酸溶液，其百分含量为20％～50％；

中间体四与硫酸溶液的质量比为1：4～1：10；

反应温度为：0～120℃。

9.根据权利要求1所述的一种硫酸特布他林的制备方法，其特征在于，所述的步骤五中，硫酸溶液百分含量为40％；中间体四与硫酸溶液的质量比为1：6；重氮化反应在0℃条件下进行，水解在100℃下进行。

10.根据权利要求1所述的一种硫酸特布他林的制备方法，其特征在于，所述的步骤六中反应如下：

特布他林溶于溶剂中，所述的溶剂选用甲醇、乙醇、四氢呋喃或水，滴加特布他林一半摩尔量的硫酸成盐后浓缩，再采用甲醇或乙醇结晶得硫酸特布他林。