[发明专利]一种4-氟苯甲酰基乙腈的合成及精制方法

说明书

本发明涉及一种4‑氟苯甲酰基乙腈的合成及精制方法，步骤如下：将丙二腈溶解于溶剂中，加入氟苯、三氟甲磺酸进行反应，得到4‑氟苯甲酰基乙腈粗品；向4‑氟苯甲酰基乙腈粗品中加入醇、小分子烷烃进行重结晶，即可得到4‑氟苯甲酰基乙腈；本发明合成步骤短、操作安全简单、转化率高、成本低廉，为4‑氟苯甲酰基乙腈的开发应用提供了基础。

技术领域

本发明涉及一种4-氟苯甲酰基乙腈的合成及精制方法，包括具体合成条件，属于生物医药技术领域。

背景技术

4-氟苯甲酰基乙腈是合成用于治疗精神分裂的新药—布南色林(Blonanserin)的重要中间体，且由于其自身官能团的特殊性质，在工业上得到广泛应用。4-氟苯甲酰基乙腈与环辛酮环合后经过氯代、胺化可制备得到布南色林，合成路线如下：

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4-氟苯甲酰基乙腈又称3-氧-3-(4-氟苯基)丙腈，其分子式为C₉H₆FNO ，分子量为163.15。结构式为：

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文献报道的合成方法主要有：

1、以对氟苯甲腈为原料，与乙腈缩合，再经过酸化得到目标产物粗品（初始见于J.Med.Chem 1979 22.11.1385-1389），精制获得纯品，第一步中的[base]不限于NaH、t-BuONa，其缺点是收率低(约63%)、反应耗时长，且第一步转化率受温度影响大；

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2、以对氟苯甲酸甲酯为原料在碱（如t-BuOK、t-BuONa）作用下，与乙腈反应，制得4-氟苯甲酰基乙腈(参考中国医药工业杂志2009,40(4))；其缺点是在产品中引入了苯甲酰乙腈类的杂质（F在强碱条件下，极少掉落和被相应烷氧基团替换成醚），由于物性性质相似，很难纯化获得纯度99%+的产品，给精制带来不小困难；

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3、以对氟苯甲醇或对氟苯甲醛为原料在氧气氛、氯化铜催化作用下，与乙腈反应，制得4-氟苯甲酰基乙腈(见于Org.Lett.2014,16,350-353)；其缺点反应耗时很长（≥3天）、收率低；

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发明内容

本发明针对现有技术中存在的不足，提供了一种4-氟苯甲酰基乙腈的合成及精制方法，以解决现有技术中存在的问题。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一种4-氟苯甲酰基乙腈的合成方法，步骤如下：

（1）将丙二腈溶解于溶剂中，加入氟苯、三氟甲磺酸进行反应，得到4-氟苯甲酰基乙腈粗品；

（2）向4-氟苯甲酰基乙腈粗品中加入醇、小分子烷烃进行重结晶，即可得到4-氟苯甲酰基乙腈。

作为本发明的一种改进，所述步骤（1）中氟苯与丙二腈的摩尔比为1.2-2：1；三氟甲磺酸与丙二腈的摩尔比为1.1-1.5：1。

作为本发明的一种改进，所述步骤（1）中溶剂的质量为丙二腈质量的0-13倍。

作为本发明的一种改进，所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中任意一种。

作为本发明的一种改进，所述步骤（1）中反应温度为70-80℃；反应时间为8-12h。

作为本发明的一种改进，所述步骤（2）中醇与小分子烷烃的体积比为1: 1.6-4。

作为本发明的一种改进，所述步骤（2）中小分子烷烃为石油醚、戊烷、正己烷、正庚烷、异辛烷中任意一种或几种；所述醇为甲醇、乙醇、（异）丙醇、（叔）丁醇中的任意一种或几种。