[发明专利]基因标记物在肺癌预后判断中的应用

说明书

本发明涉及选自用于检测如下基因的表达量的检测剂在制备用于肺癌的复发风险评估、预后判断、治疗或者辅助治疗的试剂盒中的应用：CD1A、CD1B、CD1C、CD1D、MR1、AQP3和CEACAM3。依据基因表达量的变化，用于准确评估肺癌患者预后，避免了复杂繁琐的统计学分析。本发明基因群检测结果可以为临床医生和患者提供准确的疗效评估，同时还能检测出对常规治疗方案不敏感的患者，帮助医生选择新的有效临床治疗方案，从而真正实现“个性化治疗”。

技术领域

本发明涉及医学诊断领域，具体而言，涉及一种基因标记物在肺癌预后判断中的应用。

背景技术

肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。全球范围内，肺癌的发病率、死亡率都极高且呈上升趋势。2019年全球统计数据显示，男性肺癌发病率及死亡率均占恶性肿瘤的第一位，女性发病率占第二位，死亡率占第二位。大量资料表明，长期大量吸烟与肺癌的发生有非常密切的关系。另外，如环境污染、被动吸烟和职业危害等也是引起肺癌的重要因素。

临床将肺癌分为两大类型：小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)。这种区分是相当重要的，因为对这两种类型的肺癌的治疗方案是截然不同的。小细胞肺癌约占肺癌总发生率的15％，患者多为男性，与吸烟密切相关，是肺癌中恶性度最高的一种，小细胞肺癌增值快、早期广泛转移，手术切除疗效差，对于初始的化疗或放疗非常敏感。小细胞肺癌划分为局限期和广泛期，局限期强调开始化疗后尽早联合治疗；广泛期多在化疗结束后部分患者可以进行胸部放疗。非小细胞肺癌是相对于小细胞肺癌而言的，约占肺癌总发生率的85％，实际是一大类疾病的总称，主要分为鳞状细胞癌、腺癌、大细胞癌。其中鳞状细胞癌最为常见，约占50％，患者大多数为中老年男性，多有吸烟史。肿瘤生长速度比较缓慢、转移晚、手术机会多。腺癌女性相对多见，一般生长较慢，通过血液转移发生早，易累及胸膜引起胸腔积液。大细胞癌多发生在周边肺实质，常见大片出血性坏死。癌细胞恶性较高，但转移较小细胞癌晚，手术切除机会大。

而肿瘤免疫治疗现已发展的如火如荼，其中免疫检查点抑制剂(抗PD-1/PD-L1抑制剂)更是近年肿瘤治疗领域的明星药物，已进入非小细胞肺癌一线治疗。生物标志物(biomarker)作为最直接快速有效的检测手段，为了让患者能受到准确有效的治疗，biomarker就担起了筛选患者、分类患者的重担，准确找出有药物响应的患者，让他们尽早接受最好的治疗，所以如何精准筛选受益人成为临床医生急需解决的问题。

PD-L1,MSI(微卫星不稳定，microsatellite instability)，以及TMB(肿瘤突变负荷，tumor mutational burden)是获得FDA认可或者NCCN指南推荐的免疫治疗生物标志物(biomarker)，但这三个标志物各有优缺点。PD-L1表达是通过使用免疫组化的方法，使用特异的抗体检测肿瘤组织中肿瘤细胞的PD-L1表达情况。一般而言PD-L1表达量越高，患者则更有可能从免疫治疗中获益。但是，多个临床试验结果显示PD-L1表达对免疫治疗疗效的预测能力并不一致，部分PD-L1阴性患者依然能从免疫治疗获益，且持续缓解时间并不逊于PD-L1阳性患者；MSI是由于在遗传物质复制过程中，各种错误的累积所致。MSI最大的问题是应用很少，而且对样本要求很高，临床推广有一定局限性。TMB是肿瘤组织每兆碱基中突变的数据，原理和MSI非常相似。只是TMB检测昂贵，而且不同公司或实验室检验对于TMB计算，难以建立共识，年龄也是一个很大的影响因素。最重要的一点就是现有研究(纳入11348例实体瘤)发现，PD-L1阳性、TMB高表达以及MSI-H三者重叠率仅为0.6％，提示任一biomarker单用都会遗漏很多潜在免疫治疗获益人群。所以需要进一步探索免疫治疗biomarker。

综上所述，用于肺癌治疗方案选择和预后评估分子筛查用基因群以及相关的检测试剂盒仍是本领域技术人员研究的热点。

发明内容