[发明专利]替莫唑胺原料药中甲酰胺含量的测定方法

说明书

本发明公开了一种替莫唑胺原料药中甲酰胺含量的测定方法，其特征在于，包括以下步骤：配制对照品溶液：精密称定甲酰胺，用流动相稀释制备对照品溶液；配制供试品溶液：精密称定替莫唑胺原料药，用流动相稀释制备供试品溶液；精密量取对照品溶液和供试品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，供试品溶液的色谱图中如有与甲酰胺峰保留时间一致的峰，按外标法以峰面积计算替莫唑胺原料药中甲酰胺的含量；该方法具有过程简单、使用成本低廉、精密度好、准确度高等特点，能快速地测定替莫唑胺原料药中甲酰胺的含量。

技术领域

本发明属于药物技术领域，涉及药物杂质检测分析领域，具体涉及一种替莫唑胺原料药中甲酰胺含量的测定方法。

背景技术

替莫唑胺(Temozolomide)为一种烷化剂型抗癌药物，由英国Can researchventures公司首创，Schering-Plough公司开发，1999年8月经FDA批准在美国获准上市，同时在欧洲多国上市。具有广谱抗肿瘤活性[L.H.Tsang，et al.Cancer ChemotherPharmacol.27(1991)：342-346]，尤其是对神经胶质瘤(脑癌)和黑色素瘤(皮肤癌)。替莫唑胺的胶囊剂已在欧美批准用于治疗恶性神经胶质瘤。

药品的安全有效是当前人们普遍关注的重要问题，现有的替莫唑胺合成工艺以5-氨基-咪唑-4-甲酰胺或其盐酸盐为原料,经重氮化合成5-重氮基-咪唑-4-甲酰胺,然后在极性溶剂DMSO存在下与异氰酸甲酯反应合成替莫唑胺。原料5-氨基-咪唑-4-甲酰胺的合成工艺如下：

在原料5-氨基-咪唑-4-甲酰胺的合成过程中使用了甲酰胺，替莫唑胺原料药中有存在甲酰胺的可能，甲酰胺属有毒物质。按照ICH M7指导原则规定，替莫唑胺属抗癌药，因此根据其服药周期1-10年，得出MIC的每日最大摄入限量可按照10μg计算，替莫唑胺日最大服用剂量按照400mg计算，则限度相当于25ppm(0.0025％)，因此，替莫唑胺中甲酰胺限度要求不超过25ppm(0.0025％)。然而，我国在替莫唑胺的法定标准中，尚未收载替莫唑胺中有甲酰胺的检查方法，标准缺失，国内外均无相关文献报道，无法评价药品质量，存在安全隐患。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种检测替莫唑胺原料药中甲酰胺的方法，该方法具有过程简单、使用成本低廉、精密度好、准确度高等特点，能快速地测定替莫唑胺原料药中甲酰胺的含量。

本发明是通过以下技术方案实现的：

配制对照品溶液：精密称定甲酰胺，用流动相稀释制备对照品溶液；

配制供试品溶液：精密称定替莫唑胺原料药，用流动相稀释制备供试品溶液；

精密量取对照品溶液和供试品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，供试品溶液的色谱图中如有与甲酰胺峰保留时间一致的峰，按外标法以峰面积计算替莫唑胺原料药中甲酰胺的含量。

本发明的进一步改进方案为：

所述对照品溶液溶液的配制过程为：精密称定甲酰胺60～70mg，置于100ml容量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置于100ml容量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品贮备液；精密量取对照品贮备液1ml，置10ml容量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。

进一步的，所述供试品溶液的配制过程为：精密称定替莫唑胺原料药25～35mg，置于10ml容量瓶中，加流动相适量，超声5min使溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。

进一步的，所述流动相为质量比为2:98的乙腈与0.01mol/L磷酸二氢钾溶液。