[发明专利]哌嗪类化合物及其在制备趋化因子受体CCR2拮抗剂中的应用

说明书

本发明涉及一种式(I)所示的哌嗪类化合物及其在制备趋化因子受体CCR2拮抗剂或用于治疗由CCR2介导的疾病的药物中的应用。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，尤其涉及一种哌嗪类化合物及其在制备趋化因子受体CCR2拮抗剂中的应用。

背景技术

趋化因子也称化学性趋化细胞因子，属于细胞因子大家族的一员，含有340-380个氨基酸。目前已至少发现40多种亚型，根据结构和功能的不同分为两个大类(CC和CXC)与两个小类(CX3C和C)。趋化因子与趋化因子受体构成一个非常复杂的网络，一个趋化因子可以结合不同的受体，一个趋化因子受体可以识别不同的配体。它们可以在免疫反应中调控免疫细胞的活化和运动，因此在免疫疾病中起着重要的作用。正是由于它们在疾病中的重要作用，使它们成为一类许多大的制药公司竞相开放的一类药物靶标。

CCR2属于CC类趋化因子受体，在多种细胞中高表达，主要是单核细胞、巨噬细胞、嗜碱性粒细胞、不成熟树突状细胞、记忆T细胞等。CCR2根据mRNA选择性剪切碳端的不同，可以分为CCR2A与CCR2B两种亚型。CCR2A含有360个氨基酸，CCR2B含有374个氨基酸。它们的氨基酸序列在313位之前都是相同的，在生命体中发挥主要作用是CCR2B。CCL2同样可以由很多细胞产生，包括上皮细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞和单核细胞等。并且可以诱导单核细胞、记忆T细胞和树突状细胞到达炎症区域。在动物模型中已经证明阻断CCL2/CCR2生物轴可以用来治疗多种炎症相关疾病，包括：风湿性关节炎、动脉粥样硬化、哮喘、肥胖、二型糖尿病、慢性神经退行性疾病和肿瘤等。因此拮抗CCR2是一个非常有前景的治疗策略，在过去的十多年里，众多的跨国医药公司竞相研发其抑制剂。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种哌嗪类化合物及其在制备趋化因子受体CCR2拮抗剂中的应用。

本发明的一种哌嗪类化合物，其结构式如式(I)所示：

其中，A为芳基、杂芳基、苯并杂芳基、取代芳基、取代杂芳基或取代苯并杂芳基；所述杂芳基、苯并杂芳基、取代杂芳基或取代苯并杂芳基上的杂原子选自N、O或S原子；所述取代芳基、取代杂芳基或取代苯并杂芳基含有1-3个取代基；所述取代基独立地选自卤素、芳基、杂芳基、氰基、羟基、硝基、三氟甲基、C₁-C₄直链或支链烷基和烷氧基中的一种或几种；

L选自a＝0或1；

X和Y分别独立地选自羰基或亚甲基，或者X、Y和与其相连的哌嗪环上的N原子形成五元杂芳基，五元杂芳基中的杂原子选自N、O或S原子；

Z为C原子或N原子；当Z为N原子时，b＝0；当Z为C原子时，b＝1；

R₁和R₂各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷基取代的酰胺基或C₁-C₆酯基；

R₃为氢、卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基或苯基；