[发明专利]与人IL-4Rα中特定表位结合的抗体及其应用

说明书

本发明公开了一种人IL‑4R抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段特异性结合人IL‑4Rα且与人IL‑4Rα中特定表位相结合。并且，本发明还提供所述表位在制备结合人白细胞介素4受体(IL‑4R)的结合剂中的用途。

技术领域

本发明涉及生物制药领域，具体而言，本发明涉及能够与人IL-4Rα中特定表位结合的抗体及其应用。

背景技术

人白细胞介素4受体(interleukin 4receptor，IL-4R)是一种I型跨膜蛋白，其于全身各种组织器官中、尤其是免疫器官中广泛表达，例如扁桃体、阑尾、淋巴结、脾脏和骨髓等。IL-4R与白细胞介素4(IL-4)和白细胞介素13(IL-13)等配体结合后可以发挥多种免疫调节效应，例如促进Th2细胞的分化、调节B细胞分泌IgE抗体以及刺激巨噬细胞替代性激活等。

IL-4R是由两条多肽链组成的异二聚体，其中的一条α链(IL-4Rα)对IL-4有很高的亲和力；并且，IL-4Rα链会与IL-13的细胞表面受体α链(IL-13Rα)组成另一种形式的IL-4R异二聚体，由此对IL-13也有很高的亲和力。

IL-4Rα可产生一种可溶形式的蛋白(sIL-4Rα)，这种可溶形式的蛋白可以抑制一系列炎症相关的信号传导，例如IL-4介导的细胞增殖和T细胞介导的IL-5上调等。因此将该蛋白作为靶点的阻断抗体有助于治疗和缓解过敏性鼻炎、鼻窦炎、哮喘或湿疹等病症。并且，IL-4和IL-13都是具有非常广谱生物学活性的细胞因子，涉及很多种炎症相关的反应，大部分由活化的T细胞、单核细胞、肥大细胞、嗜碱粒细胞和嗜酸粒细胞产生。这两种白细胞介素在生物功能方面有许多共性，其主要的生物作用有刺激TH2细胞的分化增殖、刺激活化B细胞分泌IgE抗体等。研究表明，IL-4和IL-13在介导自身免疫性疾病、过敏性疾病、肿瘤等疾病的免疫反应中有非常重要的作用，一直是人们关注的研究热点之一。

由于sIL-4Rα对IL-4结合起主导所用，并且其还涉及其他细胞因子，因此目前对sIL-4Rα这个靶点相关抗体的研究很多，并且临床上已经证明针对该靶点的人单克隆抗体可以有效缓解和治疗哮喘、特应性皮炎等疾病。但是，目前对sIL-4Rα在免疫效应中的表位研究较少，人们尚不清楚其具体的表位情况。

发明内容

针对上述技术问题，本发明的发明人对sIL-4Rα的表位进行了研究，根据新获得的抗体及其与sIL-4Rα作用时存在的人和猴的物种特异性，筛选人sIL-4Rα中的一些位点进行了突变，并进行相关实验，找到了若干关键的表位结合氨基酸。这些表位结果对sIL-4Rα以及相关抗体的进一步研究具有重大意义。

因此，本发明的一个目的是提供一种结合人白细胞介素4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段与人IL-4R的α链(IL-4Rα)中特定表位相结合。

基于本发明提供的所述抗体或其抗原结合片段，本发明的其他目的是提供一种核酸分子，其包含编码本发明的抗体或其抗原结合片段中关键结构域的核苷酸序列；提供含有核酸分子的载体；提供含有所述载体的宿主细胞；提供所述抗体或其抗原结合片段的制备方法；提供含有所述抗体或其抗原结合片段的药物组合物；提供所述抗体或其抗原结合片段或所述药物组合物的制药用途。

基于本发明提供的人IL-4R的α链(IL-4Rα)中的特定表位，本发明还提供所述表位在制备抗人IL-4R抗体中的用途。

本发明的具体方案如下：

一方面，本发明提供一种结合人白细胞介素4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段结合的表位位于人IL-4R的α链(IL-4Rα)，且所述表位包括选自SEQ ID NO：1所示氨基酸序列中的氨基酸残基D92、V94、D97、L67、L68、A96、H156、C207、Q63和L64中的一个或多个。