[发明专利]ARB-NEPi复合物、晶型、制备方法及应用

说明书

本发明公开了ARB‑NEPi复合物、晶型、制备方法及应用。本发明还提供了[3‑((1S,3R)‑1‑联苯‑4‑基甲基‑3‑乙氧基羰基‑1‑丁基氨甲酰基)丙酸‑(S)‑3’甲基‑2’‑(戊酰基{2‑(四唑‑5‑基)联苯‑4’‑基甲基}氨基)丁酸]Na₃^.xH₂O的晶型I，新晶型具有理想的物理化学性质，稳定性好，具有很好的成药性；并且，本发明所提供的新晶型制备方法简单，成本低廉，本发明制得的产品稳定性好，纯度高，满足原料药的要求，HPLC纯度大于99.50％，最大单杂小于0.1％，绿色环保，适合于工业化生产，市场化前景良好。

技术领域

本发明涉及ARB-NEPi复合物、晶型、制备方法及应用。

背景技术

心衰是临床上重大且日益增加的问题，导致明显的发病率和死亡率。人口寿命的延长导致心血管风险因子及患病率的增加，随着急性心肌梗塞后的存活率的增加，患有充血性心力衰竭的患者数量也逐步增加，例如，高血压等风险因素是慢性心衰常见的预兆和通病。同时，伴随出现的由于急性代偿失调心力衰竭而入院的人数也不断增加。

血管紧张素II与靶细胞表面的特定受体相互作用。通过血管紧张素II阻断剂对AT1受体的抑制作用可以用于治疗高血压和充血性心衰的病症。

中性内肽酶(脑啡肽酶，NEP)是一种可以在芳族氨基酸的氨基末端上裂解各种肽底物的包含金属锌的基质金属蛋白酶，这种酶的底物非限制性的包括心钠素、脑钠肽、met和Leu脑啡肽、缓激肽、神经激肽A和P物质。

长期和不受控制的高血压血管疾病最终将导致靶器官(例如心脏和肾脏)的病理性改变，持续的高血压也能够导致中风的发病率增加。高血压血管疾病的性质为多因素的。原发性高血压为多基因疾病，仅靠单一的治疗无法完全控制，因此，在某些情况下，不同作用机制的药物可以联合应用，例如：血管紧张素受体阻断剂和中性内肽酶抑制剂可以联合用于控制高血压。

美国FDA批准了商品名为Entresto(研发代号“LCZ696”)的超分子复合物用于射血分数下降心衰的治疗，它包含缬沙坦(一种ARB)和AHU-377(沙库比曲，一种中性内肽酶抑制剂)。

缬沙坦通过阻断存在于血管平滑肌细胞和分泌醛固酮血管紧张素II型受体1(AT1)，反作用于远端肾小管促进钠的重吸收，进而减少细胞外体液(ECF)体积，从而引起血管舒张和ECF体积降低。

沙库比曲AHU-377是沙库曲拉(LBQ657)的前药，通过酯酶脱乙基活化成沙库曲拉，AHU-377可以抑制脑肽酶，通过缓解对利钠肽，缓激肽，肾上腺髓质素等血管活性肽的水解，提高这些血管活性肽类的水平，引起血管舒张和通过钠排泄降低ECF体积，进而保护心脏神经激素控制系统。

Entresto是全新的创新药，是一种血管紧张素受体和中性内肽酶抑制剂，具有独特的作用机制，可降低衰竭的心脏的应变，利用机体的自然防御抵抗心衰，同时发挥作用增强促尿钠排泄和其他内源性的血管活性肽类的水平，并抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)。该药物获得FDA突破性疗法认定及EMEA优先审批。并先后于2015年7月7日和2015年11月19日分别获得美国FDA和EMEA批准上市。

虽然US8877938B2已经报道了包含缬沙坦和AHU-377的超分子复合物存在一种三钠盐半五水化合物的晶型(称为“专利晶型”)。但是，寻找包含缬沙坦和AHU-377的超分子复合物的新晶型，尤其是具有药理活性且适用于成药的稳定的新晶型仍是目前迫切需要解决的问题。

发明内容