[发明专利]一种苯并香豆素查尔酮类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种苯并香豆素查尔酮类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法和应用，该抑制剂，其具有式I所示的结构：本发明中的化合物结构新颖，实验表明具有良好的神经氨酸酶抑制活性，有望用于制备抑制神经氨酸酶活性的药物。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，尤其是涉及一种苯并香豆素查尔酮类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法和应用。

背景技术

神经氨酸酶是抗流感病毒药物研发的重要靶点之一，以神经氨酸酶为靶点开发的抗流感药物可根据结构分为以下几类：环己烯类、吡喃类、吡咯烷类、苯甲酸衍生物类以及天然产物类等。目前使用最广的抗流感药物是达菲，但是随着药物的广泛使用，耐药性也随之出现，而且达菲的生产原料及其昂贵，合成工艺复杂。因此，开发新型的神经氨酸酶抑制剂迫在眉睫，尤其是具有更好抑制效果的神经氨酸酶抑制剂。

发明内容

为了发现具有新骨架结构的神经氨酸酶抑制剂，克服现有技术的不足，本发明旨在提供一种苯并香豆素查尔酮类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法和应用，合成方法简单，神经氨酸酶抑制活性好。

本发明利用基于受体的分子对接虚拟筛选方法，从ZINC12数据库中筛选了450000个化合物，得到了理论上具有神经氨酸酶抑制活性的一个化合物，继而对其结构进行改造，设计了更为理性的化合物，并对其中四个进行了神经氨酸酶测试，以Oseltamivircarboxlate(OSC)作为阳性对照，发现所合成的四个化合物都具有较好的神经氨酸酶抑制活性，其中OSC的IC₅₀为1.9μM。

本发明的目的通过以下技术方案实现：

一种苯并香豆素查尔酮类神经氨酸酶抑制剂，其具有式I所示的结构：

其中，Ar选自如下结构的任意一种：

优选地，该神经氨酸酶抑制剂的结构式为如下结构的任意一种：

一种苯并香豆素查尔酮类神经氨酸酶抑制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)间苯二酚与乙酰乙酸乙酯反应得到式II中间体；

(2)式II中间体与氯乙酰氯反应得到式III中间体；

(3)式III中间体与无水氯化铝反应得到式IV中间体；

(4)式IV中间体和取代芳香醛反应，得到产品；

合成路线为：

优选地，步骤(1)所述间苯二酚与2,4-二氧六环于冰浴下混合，在冰浴条件下，缓慢滴加少量浓硫酸，然后滴加乙酰乙酸乙酯，然后在60℃下反应3-5小时，反应结束后取出反应液，冰水冷却静置，析出沉淀，过滤、洗涤、干燥、甲醇重结晶即得到式II中间体。

优选地，所述间苯二酚、2,4-二氧六环与乙酰乙酸乙酯的用量配比为10mmol：3ml：11mmol。

优选地，步骤(2)所述式II中间体溶解在干燥的二氯甲烷和干燥的三乙胺中，并氮气保护，置于冰浴中；将氯乙酰氯加入干燥的二氯甲烷中稀释，再将氯乙酰氯的二氯甲烷溶液加入式II中间体混合液，常温下反应20-28小时，反应完毕后，除去二氯甲烷，得到固体，用无水乙醇重结晶得到式III中间体；所述式II中间体、三乙胺、氯乙酰氯的摩尔配比为10：11：10。

优选地，步骤(3)所述式III中间体与无水氯化铝置于恒温油浴锅中，120℃反应30min，取出冰水冷却，静置析出沉淀、过滤、洗涤、干燥，用冰醋酸重结晶得到式IV中间体；所述式III中间体与无水氯化铝的摩尔比为50：162.5。