[发明专利]一种治疗炎症性肠病及其他肠道疾病的口服MSCs充液胶囊

说明书

本发明涉及一种口服MSCs充液胶囊，包括三层结构的胶囊外壳和胶囊内容物，所述的胶囊外壳从内到外依次为中和胃酸的碳酸钙涂层、水溶性的明胶‑羟丙基甲基纤维素凝胶和尤特奇S100包衣涂层，所述的胶囊内容物为混悬于海藻酸钠水凝胶培养液中的MSCs微球。本发明以首先分析结肠口服给药系统特征，结合生物材料性质，通过高精度生物3D打印技术，构建出负载MSCs的充液口服微胶囊，实现MSCs口服递送到结肠部位，微球中的MSCs能够长时间通过旁分泌发挥抗炎和免疫调节作用，缓解结肠相关疾病症状，使MSCs及其他细胞口服胶囊可以在体内达到治疗最小细胞量。

技术领域

本发明涉及肠道疾病治疗药物领域，具体涉及一种治疗炎症性肠病及其他肠道疾病的口服MSCs充液胶囊。

背景技术

间充质干细胞MSCs是一种多能性干细胞，具有免疫调节和抗炎功能。近年来，大量的研究表明，间充质干细胞(MSCs)具有治疗多种炎症性疾病的临床潜能，如复杂性肛瘘和炎症性肠病等。据报道，MSCs移植后可归巢到受损的炎症肠道部位，可有效缓解结肠炎症的病程。因此MSCs移植的方式是决定其治疗效果的首要因素。

传统的静脉注射MSCs的给药方式主要障碍是肺部的首过效应导致归巢效率低，存在剂量需求量大及治疗差异性等问题；直肠给药不仅操作较为复杂，且大量的肠道内容物会降低细胞的存活率，此外运送部位局限于直肠和降结肠，无法到达横结肠、升结肠等主要溃疡病灶区，影响MSCs疗效的发挥。口服结肠靶向给药可保护药物在结肠部分靶向释放，充分提高药物疗效，降低剂量和减少药物对人体的负作用等功效，是较为理想的给药途径。目前已上市或进入临床研究的药物多以药用明胶和包衣材料的胶囊包裹，例如柳氮磺吡啶结肠溶胶囊和肠胃宁胶囊等。

因此，在本发明中，我们将MSCs微球混合在水凝胶培养液中，通过传统软胶囊工艺或3D打印技术将其封装于具有细胞保护功能的结肠溶软胶囊，口服后使MSCs到达结肠部位后开始释放，起到缓释和结肠定位的双重作用。MSCs充液口服胶囊给药简便易行，安全有效，提高了治疗效率，口服MSCs充液胶囊在自身免疫或炎症等临床前期研究中的成功应用为临床试验开辟了道路。对于开发口服安全性、可行性和有效性。因此针对口服MSCs的治疗研究更有应用前景和可行性，值得关注。

发明内容

为了解决传统MSCs治疗慢性肠道疾病归巢率低、输注剂量大、治疗效果不稳定等缺点，本发明提供了一种口服MSCs充液仿生胶囊及其在结肠炎治疗中的应用。

为实现上述目的，本发明提供的技术方案是：

一种口服MSCs充液胶囊，包括三层结构的胶囊外壳和胶囊内容物，所述的胶囊外壳从内到外依次为中和胃酸的碳酸钙涂层、水溶性的明胶-羟丙基甲基纤维素凝胶和尤特奇S100包衣涂层，所述的胶囊内容物为混悬于海藻酸钠水凝胶培养液中的MSCs微球；其制备方法包括以下步骤：

(1)软胶囊外壳的制备：

碳酸钙溶液的配制：称取一定量的碳酸钙加入到双蒸水中分散，室温充分溶解；

明胶-羟丙基甲基纤维素凝胶的配制：分别称取一定量的明胶和羟丙基甲基纤维素，各自加入适量的双蒸水中，充分溶解；冷却至室温后将二者按照一定比例混合，充分搅拌直至均匀，放入冰箱冷藏，使其形成均一的混合凝胶；最终混合凝胶中明胶和羟丙基甲基纤维素的总浓度为0.5～10％，其中明胶浓度为0.05-5.0％；

尤特奇S100包衣液的配制：配制1-3％w/v的Eudragit S100的乙醇溶液；

(2)负载MSCs微球海藻酸钠水凝胶的制备：

将脐带间充质干细胞MSCs按一定密度均匀混合于海藻酸钠水凝胶中，再通过电喷微流控技术，在高电压的作用下将混合溶液喷射到氯化钙溶液中，获得包裹细胞的微凝胶液滴，微球大小可通过电压和流速进行调控；

(3)3D打印制备MSCs口服胶囊：