[发明专利]一种交联透明质酸的硫酸软骨素类化合物及其应用

说明书

本发明提供了一种交联硫酸软骨素类化合物的制备方法：相转移催化剂存在下，透明质酸钠和EDC·HCl（1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐）溶解于水中，调节pH并搅拌反应；然后加入硫酸软骨素类化合物和EDC·HCl，调节pH至酸性、搅拌反应；对上述溶液进行超滤除杂，获得流出液；调节流出液的pH，加入乙醇获得沉淀，将沉淀洗涤并烘干，得到交联硫酸软骨素类化合物。本发明制备的交联硫酸软骨素类化合物交联度适宜，具有良好的生物活性，且性质稳定不易降解，能够用于制备硫酸软骨素软膏和类肝素软膏具有消炎抗菌的作用。

技术领域

本发明属于原料药合成领域，具体涉及一种交联透明质酸钠的硫酸软骨素或类肝素及其应用。

背景技术

硫酸软骨素，简称CS，是一类硫酸化的酸性粘多糖由葡糖醛酸和N-乙酰氨基半乳糖二糖单位重复组成。硫酸软骨素在人和动物的很多组织器官中都存在，多分布于软骨、韧带、肌腱、角膜等不同组织中。具有一定的抗氧化和清除自由基的作用。类肝素，是一种多硫酸化硫酸软骨素，具有一定的消炎抗菌的作用。

市面上常见的硫酸软骨素软膏和类肝素软膏，添加的是硫酸软骨素和类肝素，达到消炎消肿祛疤等效果。但是硫酸软骨素和类肝素容易被酶分解，其中部分硫酸软骨素和类肝素还未到效果就被分解掉了。因此需要开发一种新的产品既具有硫酸软骨素软膏和类肝素的活性，又能够抗酶解。

发明内容

针对硫酸软骨素和类肝素使用过程中容易被酶解的问题，本发明提供一种交联的硫酸软骨素或类肝素，该交联后的化合物性质稳定、不易降解。

本发明的另一目的是提供一种交联化合物在医药中的应用。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案。

一种交联硫酸软骨素类化合物的制备方法，包括以下步骤：

（1）相转移催化剂存在下，透明质酸钠和EDC·HCl（1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐）溶解于水中，调节pH并搅拌反应；

（2）在步骤（1）的溶液中加入硫酸软骨素类化合物和EDC·HCl，调节pH至酸性、搅拌反应；

（3）对上述溶液进行超滤除杂，获得流出液；

（4）调节流出液的pH，加入乙醇获得沉淀，将沉淀洗涤并烘干，得到交联硫酸软骨素类化合物。

所述透明质钠的浓度为0.5-2wt%。所述透明质酸钠的分子量为20-200kDa。

所述透明质酸钠和EDC·HCl的摩尔比为1:1-1:1.5。所述透明质酸钠的摩尔数根据透明质酸钠的平均分子量计算。

所述透明质酸和相转移催化剂的摩尔比为1:0.25-1:0.5。优选的，所述相转移催化剂选自季铵盐类、季膦盐类，如苄基三乙基氯化铵（TEBA）、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵（TBAB）、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵或四丁基溴化膦。

步骤（1）和步骤（2）中，所述pH为3.8-4.0。

步骤（1）和步骤（2）中，所述反应温度为20-40℃。所述反应时间为2-3h。

优选的，步骤（1）的水中还包括氯化钠；更优选的，所述氯化钠在水中的浓度为2wt%-4 wt%。

所述硫酸软骨素类化合物与步骤（1）中透明质酸钠的摩尔比为1:0.25-1:0.5。所述透明质酸钠的摩尔数根据透明质酸钠的平均分子量计算。

所述硫酸软骨素类化合物包括硫酸软骨素和类肝素。

所述硫酸软骨素类化合物与EDC·HCl摩尔比为1:1-1:1.5。