[发明专利]一种连续生产5-(N-乙基-N-2-羟乙基胺)-2-戊胺的方法

说明书

本发明公开了一种连续生产5‑(N‑乙基‑N‑2‑羟乙基胺)‑2‑戊胺的方法。其包括：在还原性气氛中，将包含有5‑(N‑乙基‑N‑2‑羟乙基胺)‑2‑戊酮和氮源的混合溶液连续输入装填有负载型纳米镍基催化剂的固定床反应器中，于压力为0.2～2MPa，温度为80～140℃，进料质量空速为0.2～1.0h^‑1的条件下进行还原胺化反应，制得5‑(N‑乙基‑N‑2‑羟乙基胺)‑2‑戊胺。本发明提供的方法在负载型纳米Ni催化剂和氮源作用下可实现连续化生产5‑(N‑乙基‑N‑2‑羟乙基胺)‑2‑戊胺；同时本发明中的催化剂成本低，生产效率高，稳定性好，操作简单，生产成本低，便于工业化生产。

技术领域

本发明属于医药中间体合成技术领域，具体涉及一种连续生产5-(N-乙基-N-2-羟乙基 胺)-2-戊胺的方法。

背景技术

硫酸羟基氯喹片，其化学名称为：2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]-乙醇硫酸盐， 分子式为：C₁₈H₂₆ClN₃O·H₂SO₄，分子量433.96，化学结构式如下：

硫酸羟基氯喹属于4-氨基喹啉类抗疟药，由两个芳香环构成，氯喹中的一个乙基被一个 羟乙基代替，是磷酸氯喹的衍生物，其结构与作用机制与磷酸氯喹相似，具有更好的安全性， 在临床上可以替代磷酸氯喹。20世纪50年代随着抗疟药在系统性红斑狼疮(SLE)和类风湿关 节炎(RA)治疗中的应用，硫酸羟基氯喹用于风湿性疾病治疗的疗效获得肯定。硫酸羟基氯喹 因其独特的作用机制和较好的安全性在临床风湿病领域的应用越来越广泛，20世纪90年代 以后，临床90％以上风湿病治疗选用硫酸羟基氯喹。

5-(N-乙基-N-2-羟乙基胺)-2-戊胺，俗称羟基氯喹侧链，是合成羟基氯喹的关键中间体。 目前公开报道的羟基氯喹侧链的合成方法有三种：路线一是5-氯-2-戊酮与N-乙基乙醇胺在催 化剂作用下反应得到5-(N-乙基-N-2-羟乙基胺)-2-戊酮，之后在雷尼镍催化作用下加氢还原胺 化制得5-(N-乙基-N-2-羟乙基胺)-2-戊胺。CN 104803859A公开其合成路线如下：

路线二是先将原料5-氯-2-戊酮转化成缩酮保护起来，与N-乙基乙醇胺反应，之后再脱保 护得到5-(N-乙基-N-2-羟乙基胺)-2-戊酮，5-(N-乙基-N-2-羟乙基胺)-2-戊酮在雷尼镍催化作用 下加氢还原胺化制得5-(N-乙基-N-2-羟乙基胺)-2-戊胺(余丹等：5-(N-乙基-N-2-羟乙基胺)-2- 戊胺的合成，化学与生物工程，2014,31(5)，54-56)，路线二其合成路线如下：

路线三是采用无氨技术得到新的侧链，替代5-(N-乙基-N-2-羟乙基胺)-2-戊胺，CN 107266323公开其合成路线如下：

该发明以N-乙基乙醇胺和5-氯-2-戊酮为原料进行缩合、酯化、还原及卤代反应后得到一种新 的用于合成硫酸羟基氯喹的侧链，该侧链的合成为无氨化工艺。

综上所述，第一、二种方法中5-(N-乙基-N-2-羟乙基胺)-2-戊酮的还原胺化反应所用雷尼 镍催化剂由镍铝合金在强碱下溶铝制得，存在较严重环境污染，催化剂在使用过程中存在失 活和流失。此外，该工艺采用的是间歇式生产方式，生产效率低，废弃物排放多。第三种方 法虽然是无氨化、无催化氢化工艺，但操作步骤繁琐，生产周期长，而酯化产物中酮羰基的 还原需用昂贵的硼氢化试剂，故生产成本高、废弃物多。可见，该侧链化合物的合成亟待发 展新型高效催化剂，改进生产工艺以提高生产效率、降低生产成本。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种连续生产5-(N-乙基-N-2-羟乙基胺)-2-戊胺的方法，以克 服现有技术的不足。