[发明专利]一种卡利拉嗪的制备方法

说明书

一种卡利拉嗪的制备方法。本发明提供卡利拉嗪的新的中间体以及由该中间体制备卡利拉嗪的方法，该方法避免了基因毒性杂质二甲氨基甲酰氯的使用，安全性好，且产物收率和纯度较为理想，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及化学医药领域，特别是涉及一种卡利拉嗪的制备方法。

背景技术

卡利拉嗪(Cariprazine)是由美国Forest Laboratories和Gedeon Richter Ltd联合开发的一种非典型抗精神病药，属于多巴胺D2、D3受体部分激动剂。于2015年9月17日获得美国食品监督管理局批准上市，其化学名为：反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N，N-二甲基甲酰基-环己胺，结构式如下：

WO2005012266A公开了卡利拉嗪的化合物，对于其说明书中给出的反应路线A、C，方法A以反式-1-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}--环己基-胺盐酸盐在三乙胺和N，N-二甲氨基甲酰氯条件下制备卡利拉嗪。其存在的缺陷在于：N，N-二甲基氨基甲酰氯属于基因毒性杂质，世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单中，二甲基氨基甲酰氯属于2A类致癌物，因此其后续残留可能具有使产品质量不合格的风险，且其对眼睛、皮肤、呼吸道等均具有强烈的刺激作用，吸入可能会引起呼吸道痉挛、肺炎、肺水肿等致死，在反应过程中应尽量避免使用；并且方法A反应时间长(48h)，收率低(65％)，且需要额外的步骤对最终产物进行纯化。方法C虽然避免了N，N-二甲基氨基甲酰氯条的使用，但是其反应时间仍然很长(20h)，且收率低(52％)，需要额外的步骤对最终产物进行纯化。

WO2010070371A提出了一种改进的卡利拉嗪制备方法，其利用反式-1-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}--环己基-胺盐酸盐在无机碱、相转移催化剂和N，N-二甲氨基甲酰氯条件下制备卡利拉嗪。其存在的缺陷在于：反应条件剧烈，需要在氮气气氛下，剧烈搅拌；反应温度高，在沸腾条件下反应；反应时间长，需10h左右；同样涉及基因毒性物质N，N-二甲氨基甲酰氯的使用，因此存在安全性问题，不适合工业化大生产。

WO2018007986A进一步提出了一种卡利拉嗪的改进制备工艺，其反应过程为：1)反式-4-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}环己基)乙酸在二甲基氨基吡啶、亚硫酰氯存在的条件下与1-(2,3-二氯苯基)哌嗪反应生成1,1-二甲基-3-[反式-4-(2-氧代-2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基-乙基)环己基]脲；2)1,1-二甲基-3-[反式-4-(2-氧代-2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基-乙基)环己基]脲经硼氢化钠还原，以及与硼-三氟化物-乙醚合物的生成N’-[反式-4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲硼烷加合物；3)N’-[反式-4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲硼烷加合物经叔丁醇等试剂处理获得N’-[反式-4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(卡利拉嗪)。其存在的缺陷在于：涉及相转移催化剂和N，N-二甲氨基甲酰氯的使用，使得反应复杂，以及涉及基因毒性杂质残留的风险；后处理较复杂，其先生成卡利拉嗪的硼烷加合物，再由叔丁醇等试剂处理获得卡利拉嗪，不利于节约成本。

CN108586389A公开了一种合成卡利拉嗪的新方法，其反应路线为：

对于中间体3-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-环己基)-1,1-二甲基脲的合成，其采用了4种反应路线。但是，反应路线1和2均需首先配备酰氯溶液或者混酐溶液，反应复杂、缓慢。路线3以羰基二咪唑作为缩合剂，需要先在-10°下反应，再升温至10-15°进行保温，TLC检测反应速度缓慢。路线4以EDCI作为缩合剂，反应速度慢，通常需要过夜反应。

发明内容