[发明专利]一种卡利拉嗪的制备方法

权利要求书

1.卡利拉嗪的中间体，其结构如式I和式II所示：

。

2.一种如权利要求1中式I化合物的制备方法，其特征在于包括：以反式(4-叔丁氧羰基氨基-环己基)-乙酸作为起始原料，与1-(2,3-二氯苯基)哌嗪进行缩合反应，得到式I化合物。

3.根据权利要求2中所述的制备方法，其特征在于缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑。

4.一种如权利要求1中式II化合物的制备方法，其特征在于包括：根据权要求2-3任一项所述制备式I化合物，然后将式I化合物进行脱保护，获得式II化合物；优选地，将式I化合物加入乙腈中，然后加入浓盐酸，升温反应，反应结束后，冷却，过滤，淋洗，干燥，得到式II化合物。

5.一种卡利拉嗪的制备方法，其特征在于，步骤包括：

1)根据权利要求2-3中任一项所述方法制备式I化合物；

2)根据权利要求4中所述方法制备式II化合物；

3)将式II化合物在羰基二咪唑、三乙胺中反应之后，再与二甲胺反应，得到3-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-环己基)-1,1-二甲基脲；

4)3-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-环己基)-1,1-二甲基脲经还原，得到卡利拉嗪。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于步骤1)包括：将起始物料(4-叔丁氧羰基氨基-环己基)-乙酸溶于四氢呋喃中，然后依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和三乙胺，室温搅拌反应，反应结束后加入1-(2,3-二氯苯基)哌嗪，升温反应，反应完成后，加入水溶液进行析晶、过滤、干燥得到(4-{2-[4-(2,3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述步骤1)中室温搅拌反应时间为0.5-2h，优选1h，所述步骤1)中升温反应温度为30～80℃，反应时间为2-8h，优选升温反应温度为50～60℃，反应时间为4h。

8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于步骤2)包括：将(4-{2-[4-(2,3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯加入乙腈中，然后加入浓盐酸，升温反应，反应结束后，冷却，过滤，乙腈淋洗滤饼，干燥，得到2-(4-氨基-环己基)-1-[4-(2,3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮；优选地，所述步骤2)中反应温度为30～80℃，反应时间为1.5-8h，更优选反应温度为60～65℃，反应时间为3-4h。

9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于步骤3)包括两步：

第一步化学反应：在室温条件下，先将2-(4-氨基-环己基)-1-[4-(2,3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和羰基二咪唑投入乙腈中，然后在室温下滴加三乙胺，滴加结束后保持室温搅拌反应，反应结束后过滤，得到反应中间体反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-(1-咪唑)基甲酰基-环己胺，直接进行后续反应；

第二步化学反应：将反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-(1-咪唑)基甲酰基-环己胺投入乙腈中，再加入二甲胺四氢呋喃溶液，升温反应，反应结束后，反应液冷却，过滤，干燥，得到3-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-环己基)-1,1-二甲基脲；

优选地，所述步骤3)中第一步反应时间为0.5-2h，更优选1h；

优选地，所述步骤3)中第二步反应温度30～80℃，反应时间为2-8h，更优选反应温度为50～55℃，反应时间为4h。

10.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于步骤4)包括：先将3-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-环己基)-1,1-二甲基脲投入THF中，然后加入NaBH₄，搅拌下滴加三氟化硼四氢呋喃溶液，滴加结束后升温反应，反应结束后，水淬灭，淬灭结束后再加入浓盐酸升温反应，反应结束后，冷却，加入碱液调节pH，再加入水进行打浆处理，过滤，水洗，再打浆，热过滤干燥，得到卡利拉嗪；

优选地，所述步骤4)中反应温度为30～80℃，反应时间为0.5-2h，优选反应温度为50～55℃，反应时间为1h。