[发明专利]一种提高多西他赛注射剂稳定性的方法

说明书

本发明涉及一种提高多西他赛注射剂稳定性的方法，将部分第一辅料加入配料罐中并搅拌；将第二辅料加入配料罐中搅拌溶解，抽真空后充入氮气；将多西他赛原料、剩余的第一辅料及其它添加物加入到配料罐中，搅拌溶解；对配料罐进行抽真空处理，真空脱气结束后充入氮气；继续搅拌，使药液混合均匀；向配料罐中施加氮气压力，将药液过滤至无菌储罐中；将无菌储罐中的药液灌装到西林瓶中，压塞，轧盖即可。与现有技术相比，本发明通过在配液和/或灌装阶段充入氮气，并且严格控制充入氮气的压力，从而能够很好地减少药物与氧气的直接接触，防止药物降解，进而提高药物稳定性，保证药物的质量及有效性。

技术领域

本发明涉及多西他赛注射剂的制备方法，尤其是涉及一种提高多西他赛注射剂稳定性的方法。

背景技术

空气中的氧气可与药物形成过氧化合物，引起药物氧化变质，尤其是在潮湿空气中及光线催化下，更加速空气对药物的氧化。某些固体药物露置于潮湿的空气中，可以被氧气氧化；药液的配制罐上部、西林瓶中药液上部残留的空气，药物溶液、注射用水中溶解的氧，均可引起还原性强的药物的氧化。因此，需要减少药物与氧气的接触，以提高其稳定性。

多西他赛(Docetaxel)(多烯紫杉醇)作用与紫杉醇(PTX)相同，为M期周期特异性药物，促进小管聚合成稳定的微管并抑制其聚解，从而使小管的数量显著减少，并可破坏微管网状结构。体外实验表明，对多种小鼠及人体肿瘤细胞株有细胞毒作用，抗瘤谱较PTX广。对晚期乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌有较好的疗效。对头颈部癌、胰腺癌、小细胞肺癌、胃癌、黑色素瘤、软组织肉瘤也有一定的疗效。

多西他赛小容量注射剂生产中，由于主药易氧化降解(侧链的叔丁基酯基团)，如何减少主药与氧气的接触，来缓解药品降解是目前亟待解决的技术问题。

中国专利CN107157926A公开了一种多西他赛注射剂及其制备方法。将其用5％葡萄糖溶液或0.9％氯化钠溶液稀释至临床使用浓度后可以长期保存而未析出沉淀，但是仍然未能解决缓解药品降解的问题。

中国专利CN104822262A公开了一种纳米分散制剂，包含紫杉烷、油、非离子表面活性剂、非水溶剂和有机酸组分，其中所述有机酸组分可溶于所述非水溶剂，且非离子表面活性剂的按重量的量大于或等于非水溶剂按重量的量。还提供非水、无乙醇的多西紫杉醇纳米分散制剂，包含多西紫杉醇、油、非离子表面活性剂、非水溶剂、溶于非水溶剂且基本上无任何共轭碱的有机酸。还提供使用纳米分散制剂的方法，以及包括纳米分散制剂的试剂盒，但是该专利中也未公开具体防止多西他赛原料发生氧化降解的技术工艺。

中国专利CN104606135A公开了一种含多西他赛的组合物及其制备方法。组合物包括1.2重量份的多西他赛、30-120重量份的中链油、6-30重量份的甘油、6-30重量份的卵磷脂、大于0重量份且不大于48重量份的聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂，以及370-557重量份的注射用水。选用了聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂作为增溶剂，该增溶剂对该组合物的稳定性起到了良好的作用，并且明显降低了乳粒的粒径，避免了高温灭菌步骤，进而提高了多西他赛制剂的稳定性和用药安全性，但是对于如何避免多西他赛注射剂在制备工艺中发生氧化降解也没有做说明。

发明内容

本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种提高多西他赛注射剂稳定性的方法，解决了现有技术中多西他赛注射剂在制备过程中容易发生氧化降解的技术问题。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

一种提高多西他赛注射剂稳定性的方法，采用以下步骤：

(1)将部分第一辅料加入配料罐中并搅拌；

(2)将第二辅料加入配料罐中搅拌溶解，抽真空后充入氮气；

(3)将多西他赛原料、剩余的第一辅料及其它添加物加入到配料罐中，搅拌溶解；

(4)对配料罐进行抽真空处理，真空脱气结束后充入氮气；