[发明专利]一种帕拉米韦干粉吸入剂及其制备方法

说明书

本发明涉及一种帕拉米韦干粉吸入剂，由帕拉米韦或其可接受的盐或其水合物制成，其中单剂量制剂为5‑30mg，所述干粉粒径D10为1.3‑2.2um；D50为3‑6um；D90为6‑13um。能有效的降低小鼠肺脏内甲型流感病毒的效价，具有显著的抗病毒作用，能显著延长生存时间，降低死亡率，药效作用优于帕拉米韦氯化钠注射液以及磷酸奥司他韦。具由明确的肺靶向作用，显著提高了药物的有效性和安全性。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种帕拉米韦干粉吸入剂及其制备方法。

背景技术

帕拉米韦，化学名为(-)-(1S，2S，3R，4R)-2-羟基-3-[(1S)-1-乙酰胺基-2-乙基]丁基 -4-胍基环戊-1-羧酸，是一种环戊烷衍生物类流感病毒神经氨酸酶(NA)抑制剂。

由于帕拉米韦口服利用度较低，主要制成注射液等胃肠外制剂，帕拉米韦能通过滞留于 患者的呼吸器官组织而发挥抗流感作用，因此，将帕拉米韦制成吸入剂通过非经口途径直接到 达呼吸器官组织病灶，减少对全身其它组织的潜在不良反应。由于吸入剂存在多种剂型，包括 干粉吸入剂、喷雾剂、溶液型吸入剂等。申请人在CN109771398B中保护一种帕拉米韦溶液型吸 入剂，该专利指出对于儿童或高龄者、呼吸功能低下患者等自主呼吸困难者，采用干粉末吸入 制剂存在难以吸入充分量的药物的情形，而溶液型吸入剂则更便于这类患者的应用。但是在研 究过程中也发现溶液型制剂，需要解决更多稳定性问题，而干粉吸入剂药物处方稳定性更好、 携带方便、剂量范围广，因而本发明着重开发帕拉米韦的固体吸入制剂。

帕拉米韦在防治禽流感具有较好的作用，新冠肺炎病毒(COVID-19)疫情的大流行，对 公共卫生系统提出了前所未有的挑战，可直接、快速高效的药物选择不多，而随着病毒的进化、 人类与动物边界模糊、高度城市化、人际交往越频繁、发达的交通网络以及农业的集约化，未 来病毒流行病发生更加频繁、更具挑战，而禽流感即是其中一种，因此，为预防禽流感冲击公 共卫生系统，发明人着眼开发固体吸入制剂，以提供更高效、有效的解决方案。

缪旭报道影响粒子雾化分散性能的作用力主要包括内聚力和黏附力，这些作用力取决于 诸多因素，如粉末的固有性质(表面能、化学基团)，粒子特征(粒径分布、形态、粗糙度、 孔隙率)，以及环境条件(机械过程、温度、相对湿度)等。一直制约肺部给药制剂发展的一个主要问题是药物进入肺部前的损失。肺部给药要达到很好的临床治疗效果，需要着重考 虑以下几个方面：(1)药物粉末的制备；(2)是否加入载体；(3)粉末的雾化及通过吸入装置传递到肺部。所有这些因素都会影响药物颗粒在肺部的沉积及治疗效果。

王晓波报道干粉吸入剂通常可分成无载体、药物-载体、药物-辅料、药物-载体-辅料4种 类型,而粒子粒径、形态、密度都是重要影响因素，粒子的形态千变万化,有球形、针形、多 角形、枝状、纤维状和片状等。如果粒子形态不规则或偏离球体较远,会显著影响空气动力学 行为,一般认为,球形的气雾粒子较好。颗粒密度也是影响干粉吸入剂肺部沉积性能的重要因 素。另外，粉末的分散性好,则有利于粉末“雾化”成可吸入的药物粒子,提高吸入剂量的准 确性。影响粉末流动性及分散性的原因,主要包括1、范德华力:粒子粒径大小、表面粗糙度、 几何形态及粒子的形变等均能显著影响范德华力。2、静电力:干粉吸入剂在生产过程中由于 颗粒间的摩擦产生的静电会影响其流动性、分散性和粘附性等粉体学性质,从而影响其组方、 生产和使用。3、毛细管力:由于粒子的引湿性,其表面吸附水分后会产生表面张力及毛细管 引力,影响粒子的大小、结晶形态,使粉末聚集,破坏其分散性。4、形态不规则粒子间的剪 切力。5、粒子间作相对运动时产生的摩擦力。