[发明专利]与长QT综合征相关的新突变蛋白、新突变基因及其应用

说明书

本发明公开了突变蛋白和突变的KCNH2基因，与人类KCNH2基因相比，具有c.1369GA杂合错义变异，研究数据验证该突变与长QT综合征相关，基于请求保护上述突变蛋白和基因的用途，以及检测长QT综合征的试剂盒。本发明提供的突变的KCNH2基因可以将长QT综合征患者和正常人群区分开，可以作为临床辅助诊断长QT综合征的生物标志物；可以早期筛查该变异的携带者，为受试者提供优生优育指导和遗传咨询；为人类攻克长QT综合征提供可能的药物治疗靶点。

技术领域

本发明涉及一种人体变异基因，特别是一种与长QT综合征相关的新突变蛋白、新突变基因及其应用。

背景技术

长QT综合征(long QT syndrome，LQTS)是一种心脏结构正常但心肌复极延迟的单基因遗传性心血管疾病，主要表现为心电图校正的QT间期(QTc)延长，易发尖端扭转型室速导致晕厥甚至SCD。长QT综合征临床表型多样，患者可终生无明显症状亦可幼年发生SCD。2018年，长QT综合征被收录进《第一批罕见病目录》中。根据《罕见病诊疗指南(2019年版)》，长QT综合征的发病率估测为1/2500例活产婴儿。未治疗的长QT综合征患者10年病死率可达50％。对长QT综合征的发病特征简要总结如下：(1)发病年龄小，女性多见。(2)常有晕厥或猝死家族史。(3)不同基因型和表现型，可累及钾、钠、钙通道。常有特征性尖端扭转性室速(TdP)，导致晕厥或猝死。(4)心电图表现为QT间期延长。(5)心电图一般有如下特征：①表现为QT间期延长，短-长-短周期现象诱发；②心室率160～240bpm，QRS波振幅与形态围绕等电位线扭转，5～20个心动周期主波围绕基线扭转一次，多数能自行终止；③ATP较难终止TdP。

目前报道的长QT综合征相关致病基因至少16个，其中明确的致病基因有9个(KCNQ1、KCNH2、SCN5A、KCNE1、KCNJ2、CACNA1C、CAV3、CALM1、CALM2)，分别编码电压门控钾、钠、钙通道蛋白及其相关调节蛋白。其中KCNH2基因编码一种电压激活型钾离子通道，其野生型蛋白序列信息在NCBI编号为NP_001191727.1，如本文附件氨基酸序列表SeqID No.1所示，该蛋白在心室动作电位的复极末期起到重要作用，因此KCNH2基因也被称为hERG基因。

KCNH2基因突变与常染色体显性遗传的遗传性长QT综合征2型和短QT综合征1型(遗传方式未知)的发生有关。长QT综合征既有家族性发病病例，亦有散发病例，散发病例可能与新发突变有关。长QT综合征主要为常染色体显性遗传，KCNQ1和KCNE1除了常染色体显性遗传外，亦可由常染色体隐性遗传模式导致与耳聋相关的Jervell-Lange-Nielsen综合征。长QT综合征有外显延迟性，致病基因突变携带者发病时间不等，早至宫内尚未分娩时即可检测到QTc延长，亦有携带者晚年发病甚至终生不发病。长QT综合征尚无特殊疗法和根治手段，只能通过手术或者药物对具体症状进行有限的缓解。因缺乏特异性临床表现，绝大多数长QT综合征无法仅通过临床表现和传统实验室检查进行分型，具体分类需依靠基因诊断，因此，基因检测是确诊长QT综合征的重要手段。

现在，KCNQ1(LQT1)、KCNH2(LQT2)和SCN5A(LQT3)3个致病基因可解释约75％的患者，其余致病基因可解释5％～10％的患者。

目前仍有15％～20％的长QT综合征患者无法用已知的致病基因解释，提示可能存在未发现的致病基因。基于该疾病的罕见性，任何一个或一组长QT综合征的相关基因的发现与提出都将是对本领域的重要技术贡献。

发明内容

本发明发明人在对长QT综合征的家系成员进行分析过程中意外发现家系中的长QT综合征患者具有KCNH2基因c.1369GA杂合错义变异。该变异所致的氨基酸改变对应位置由非极性的丙氨酸变为极性不带电荷的苏氨酸。