[发明专利]一种4-氨基-7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法

说明书

本发明公开了一种4‑氨基‑7‑碘吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪的制备方法，包括以下步骤：先进行4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪与碘或氯化碘的反应，再与N‑碘代丁二酰亚胺反应，得到4‑氨基‑7‑碘吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪。本发明的4‑氨基‑7‑碘吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪制备方法具有原料易得、工艺简洁、反应条件温和、环保经济等优点，且产品收率高、纯度高，适合进行工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种4-氨基-7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法。

背景技术

瑞德西韦(Remdesivir)是一种核苷类似物，具有抗病毒活性，其在基于细胞的测定中对EBOV(EC₅₀＝70～140nM)和其他丝状病毒(EC₅₀＝0.019～1.48μM)的多种变体都表现出抗病毒活性。瑞德西韦可以抑制EBOV复制，保护100％感染EBOV的动物免于致死性疾病，改善临床疾病征象和病理生理指标，还可以用于治疗埃博拉病毒感染，疗效非常好。研究发现，瑞德西韦不仅对埃博拉病毒这类丝状病毒有效，而且对呼吸道合胞病毒、冠状病毒、尼帕病毒(Nipah Virus)、亨德拉病毒(Hendra Virus)等也具有抑制效果。此外，经体外细胞实验和动物模型实验证实瑞德西韦对非典型性肺炎冠状病毒(SARS-CoV)和中东呼吸综合症冠状病毒(MERS-CoV)均可以产生抗病毒作用，尽管目前没有抗病毒数据显示瑞德西韦对于2019-nCoV的活性，但可以为2019-nCoV的治疗提供重要参考。

瑞德西韦的合成反应如下：

可见，4-氨基-7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪是合成瑞德西韦的重要原料。报道的合成4-氨基-7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的方法如下：WO 2016069826公开了通过N-碘代丁二酰亚胺和4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的反应来制备4-氨基-7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪，得到的产物纯度低，二碘化杂质和异构体杂质的含量较大、不易除去，且收率只有50％左右。

因此，有必要开发一种收率高、杂质含量少、产品纯度高、经济环保的4-氨基-7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种4-氨基-7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法。

本发明所采取的技术方案是：

一种4-氨基-7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法，包括以下步骤：先进行4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪与碘或氯化碘的反应，再与N-碘代丁二酰亚胺反应，得到4-氨基-7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪。

优选的，一种4-氨基-7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法，包括以下步骤：

1)将4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪分散在溶剂中，分批加入碘或氯化碘进行反应；

2)将有机酸和N-碘代丁二酰亚胺加入步骤1)的反应液中，充分反应；

3)将碱溶液加入步骤2)的反应液中，进行析晶、过滤和干燥，得到4-氨基-7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪。

优选的，所述4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪、碘或氯化碘、有机酸、N-碘代丁二酰亚胺的摩尔比为1：(1～5)：(1～5)：(0.2～2)。

进一步优选的，所述4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪、碘或氯化碘、有机酸、N-碘代丁二酰亚胺的摩尔比为1：(1～2)：(2～3)：(0.4～1)。