[发明专利]一种利福昔明-D6的合成工艺

说明书

本发明提供了一种利福昔明‑D6的合成工艺，包括如下步骤：步骤1），以化合物Ⅰ2‑氨基‑4‑甲基吡啶和D₂O为原料，在5wt%钯碳存在下和氮气保护下反应，得到氘代物中间体，即化合物Ⅱ4‑甲基‑2‑氨基吡啶‑D6；步骤2），将利福霉素S和步骤1）所制备的氘代中间体化合物Ⅱ4‑甲基‑2‑氨基吡啶‑D6溶于二氯甲烷，氮气保护下，室温搅拌，滴加溶解有碘单质的二氯甲烷溶液，室温反应过夜18小时后，滴加L‑抗坏血酸水溶液，搅拌，反应完全后，洗涤纯化制得产物利福昔明‑D6。本发明具有如下技术效果：利福昔明‑D6的中间体II的合成方法简便，原料易得；合成利福昔明‑D6步骤简短、易操作。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，特别涉及一种利福昔明-D6的合成工艺。

背景技术

利福昔明是利福霉素衍生物，是第一个非氨基糖甙类肠道抗生素。本品作用强，抗菌谱广。本品对革兰氏阳性需氧菌中的金黄色酿脓葡萄球菌、表皮葡萄球菌及粪链球菌；对革兰氏阴性不规则氧菌中的沙门氏菌属、大肠杆菌、志贺氏菌属、小肠结肠炎耶尔森氏菌、球菌；革兰氏阴性厌氧菌中的拟杆菌属有高度活性。

利福昔明-D6是稳定同位素标记的利福昔明，此化合物可用作研究利福昔明毒理药理，目前未见利福昔明-D6的合成方法报道。

利福昔明-D6的结构式如下：

现有的利福昔明的合成方法如下：

如果按照现有的利福昔明的合成方法合成利福昔明-D6，则存在如下技术问题：

1)没有4-甲基-2-氨基吡啶-D6市售；

2)4-甲基-2-氨基吡啶-D6合成路线复杂，无合成意义。

3)文献General method of obtaining deuterium-labeled heterocycliccompounds using neutral D₂O with heterogeneous Pd/C报道了4-甲基-2-氨基吡啶-D6的氢氘交换，但是需要在氢气气氛下高温反应，安全性不足。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种利福昔明-D6的合成工艺。

本发明的发明人经过实验发现，以氘水为氘源，经过重金属催化，在高温条件下，可以氢氘交换得到4-甲基-2-氨基吡啶-D6，质谱显示氘代率98％以上，然后合成利福昔明-D6，最终产物氘代率达到98％以上。

本发明的技术方案如下：

一种利福昔明-D6的合成工艺，包括如下步骤：

步骤1)，以化合物Ⅰ2-氨基-4-甲基吡啶和D₂O为原料，在5wt％钯碳存在下和氮气保护下反应，得到氘代物中间体，即化合物Ⅱ4-甲基-2-氨基吡啶-D6；

反应路线如下：

步骤2)，将利福霉素S和步骤1)所制备的氘代中间体化合物Ⅱ4-甲基-2-氨基吡啶-D6溶于二氯甲烷，氮气保护下，室温搅拌，滴加溶解有碘单质的二氯甲烷溶液，室温反应过夜18小时后，滴加L-抗坏血酸水溶液，搅拌，反应完全后，洗涤纯化制得产物利福昔明-D6。

优选地，

所述的步骤1)中，反应物2-氨基-4-甲基吡啶和D₂O的摩尔比为：1：55.36。

所述的步骤2)中，反应物利福霉素S和氘代物中间体的摩尔比为：1：3.05。