[发明专利]一种手性4,6-二氧八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-羧酸酯类化合物的合成方法

说明书

本发明提供一种手性4,6‑二氧八氢吡咯并[3,4‑c]吡咯‑1‑羧酸酯的合成方法。该方法以N‑(苯基亚甲基)甘氨酸酯类化合物和3‑取代马来酰亚胺类化合物为原料，在手性铜催化剂的催化下高收率、高区域选择性、高非对映选择性和高对映选择性地制备手性4,6‑二氧八氢吡咯并[3,4‑c]吡咯‑1‑羧酸酯化合物。其中手性铜催化剂由[Cu(CH₃CN)₄]ClO₄等铜盐催化剂前体与手性二茂铁P,S‑配体原位制备得到。该催化反应需在三乙胺等碱添加剂的作用下，以甲苯、苯等为溶剂在‑40℃～室温下进行反应。该催化反应具有条件温和、操作简便、底物廉价易得、区域和立体选择性优异、收率高等特点。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种手性4,6-二氧八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-羧酸酯类化合物的合成方法。

背景技术

手性吡咯啉结构广泛存在于药物、农药、香料及天然产物中，因此高效、高立体选择性构建结构多样的手性吡咯啉结构化合物一直是有机合成化学和不对称催化研究的前沿和挑战性课题。催化甲亚胺叶立德和不饱和烯烃间的不对称偶极环加成是构建手性吡咯啉结构最直接和最高效的方法之一。在过去的二十年里，这一催化不对称环加成方法取得了重要进展：1)发现了许多高效的手性金属和有机催化剂体系；2)甲亚胺叶立德1,3-偶极子和烯烃类亲偶极子的适用范围得到了极大的拓展；3)在药物和天然产物的合成中得到广泛应用(I.Coldham,R.Hufton,Intramolecular dipolar cycloaddition reactions ofazomethine ylides.Chem.Rev.,2005,105,2765；G.Pandey,P.Banerjee,S.R.Gadre,Construction of Enantiopure Pyrrolidine Ring System via Asymmetric[3+2]-Cycloaddition of Azomethine Ylides.Chem.Rev.,2006,106,4484；H.Pellisier,Asymmetric 1,3-dipolar cycloadditions.Tetrahedron,2007,63,3235；L.M.Stanley,M.P.Sibi,Enantioselective Copper-Catalyzed 1,3-DipolarCycloadditions.Chem.Rev.,2008,108,2887；J.Adrio,J.C.Carretero,Noveldipolarophiles and dipoles in the metal-catalyzed enantioselective 1,3-dipolar cycloaddition of azomethine ylides.Chem.Commun.2011,47,6784；T.Hashimoto,K.Maruoka,Recent Advances of Catalytic Asymmetric 1,3-DipolarCycloadditions.Chem.Rev.,2015,115,5366；J.Adrio,J.C.Carretero,Recent advancesin the catalytic asymmetric 1,3-dipolar cycloaddition of azomethineylides.Chem.Commun.,2014,50,12434；J.Adrio,J.C.Carretero,Stereochemicaldiversity in pyrrolidine synthesis by catalytic asymmetric 1,3-dipolarcycloaddition of azomethine ylides.Chem.Commun.,2019,55,11979)。马来酰亚胺是一类广泛应用于催化偶极环加成反应中的烯烃亲偶极子。但非常令人惊奇地是，其3-取代的衍生物由于空间位阻的影响，很难与甲亚胺叶立德1,3-偶极子发生[3+2]环加成反应。Sansano等发现N-乙基-3-甲基马来酰亚胺与甲亚胺叶立德在Ag/(S)-BINAP催化剂的催化下发生[3+2]偶极环加成反应，但反应的区域选择性极低(44/56)，这是目前唯一报道的3-取代马来酰亚胺参与的催化不对称1,3-偶极环加成反应的例子(C.Najera,M.de GraciaRetamosa,J.M.Sansano,A.de Cozar,F.P.Cossio,Tetrahedron:Asymmetry,2008,19,2913)。因此发展高效的新型手性催化剂体系，实现底物适用范围广、高区域和立体选择性的3-取代马来酰亚胺参与的催化不对称1,3-偶极环加成反应对构建结构多样的手性吡咯啉结构及拓展1,3-偶极环加成反应的适用范围等都具有积极意义。