[发明专利]核壳结构刺激响应型药物载体的制备方法及药物释放方法

说明书

本发明公开一种核壳结构刺激响应型药物载体的制备方法及药物释放方法。将0.1 g Fe₃O₄/mSiO₂‑MPS、0.1 g甲基丙烯酸、0.4 g N‑异丙基丙烯酰胺和40 mL蒸馏水加入到三口烧瓶中，搅拌，将60 mg过硫酸铵和60 mg亚硫酸氢钠溶解于5 mL蒸馏水中，将其加入到三口瓶中，40ºC下搅拌反应，最后将溶解于5 mL蒸馏水的0.08 g N,N’‑亚甲基双丙烯酰胺MBA加入，氮气保护下反应6 h，磁分离，用无水乙醇和蒸馏水洗涤数次，50ºC真空干燥。磁性介孔二氧化硅因其具有表面易修饰、良好生物相容性、较大的比表面积、高孔容和可调的孔径等优势，可在外加磁场的作用下实现靶向给药。

技术领域

本发明涉及化学药物合成领域，特别是涉及一种核壳结构刺激响应型药物载体的制备方法及药物释放方法。

背景技术

目前，磁性介孔二氧化硅在生物医学方面应用广泛，主要由于其具有表面易修饰、良好生物相容性、较大的比表面积、高孔容和可调的孔道直径等显著优势，而且磁性粒子的存在，可使载药的磁性介孔二氧化硅在外加磁场的作用下可以直接送达病灶部位，实现靶向给药，降低药物的毒副作用。

Nasrallah等采用双相系统中的剪切界面组装合成了生物相容的核-壳结构磁性介孔二氧化硅微球，成功将胰蛋白酶固定在微球上得到Fe₃O₄@RF@mSiO₂，其均匀尺寸约为600nm，垂直介孔为6.0nm，大孔体积为0.77cm³/g。研究结果表明，这些具有固定化胰蛋白酶的磁性微球可根据分子量的不同选择性酶解蛋白质。通过斑马鱼模型的毒理学测试，得出微球对斑马鱼胚胎没有整体急性毒性，致畸性或神经毒性。将抗癌药物吉西他滨(GEM)装载到微球上，发现微球显示出pH响应特性，这有利于癌症治疗下的GEM释放。Egodawatte等[56]将抗癌药物5-氟尿嘧啶(5-FU)装载到磁性介孔二氧化硅纳米复合材料中，使用三种不同的溶剂(水，水/丙酮，二甲基亚砜)，深入了解不同溶剂如何影响胺基改性磁性介孔二氧化硅对于5-FU装载和释放。研究表明，溶剂的极性不仅影响材料的负载能力，还影响装载到材料中的5-FU的释放百分比。当使用水和水/丙酮作为溶剂时，胺基改性材料与5-FU的较大氢键结合能力导致5-FU的较低释放。Chen等开发了一种具有磁性核的多功能治疗磁性介孔二氧化硅纳米粒子(MMSNs)，用于肿瘤靶向磁共振成像和精确控制治疗。通过铂(IV)前药连接将β-环糊精(β-CD)固定在介孔二氧化硅壳的表面，用于在细胞内通过还原反应触发药物释放。再通过主-客体相互作用将Arg-Gly-Asp(RGD)肽配体进一步引入到β-CD上用于靶向治疗癌症的目的。在靶向癌细胞的活性内吞作用后，MMSNs中的铂(IV)前药将恢复为活性铂(II)药物，以响应癌细胞中固有的还原微环境，导致β-CD网脱离，同时触发包埋在MMSNs中的抗癌药物多柔比星(DOX)原位释放，从而杀死癌细胞。研究发现在外部磁场的作用下，载有药物的MMSN在体内磁共振成像(MRI)中显示出高对比度，并且在癌症部位中表现出磁性增强的有效积聚，显著抑制癌细胞的生长且毒副作用最小。An等以带有二硒键(Se-Se)的硅烷偶联剂改性磁性介孔二氧化硅，再进一步接枝叶酸，开发了一种新型的还原反应型靶向药物递送系统。该纳米复合材料具有显着的GSH触发响应药物释放，并且随着GSH浓度的增加，DOX释放明显增强。与人体正常细胞相比，该载体更易于被Hela癌细胞摄取，并且表现出更高的细胞毒性。

刺激响应型药物载体具有诸多优势，其不仅能够提高药物的稳定性，克服溶解度差、生物利用度低、缺乏选择性等问题，而且可以根据剂量、治疗持续时间和治疗位置来控制药物释放，从而提高药物治疗效果，减小对正常组织的毒副作用。

发明内容