[发明专利]一种具有EGFR和Wnt双重抑制作用的化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种具有EGFR和Wnt双重抑制作用的化合物及其制备方法和应用，所述化合物具有式Ⅰ所示的化学结构：研究结果显示：本发明所述的式Ⅰ化合物对EGFR和Wnt信号通路均表现出显著的靶向抑制作用，可望用于制备EGFR抑制剂、Wnt抑制剂或EGFR/Wnt双重抑制剂，尤其是可望用于制备治疗和/或预防因EGFR过表达或/和Wnt信号通路过度激活所介导的癌症药物，具有药用前景。

技术领域

本发明是涉及一种具有EGFR和Wnt双重抑制作用的化合物及其制备方法和其在抗肿瘤药物中的应用，属于化学药物技术领域。

背景技术

癌症是危害人类健康的疾病。癌症的主要治疗手段为外科手术、借助仪器进行放射治疗以及利用化学药物辅助治疗，然而，即使结合这三种方式也无法保证患者痊愈，并且术后容易复发。随着分子生物技术的不断进步以及对癌症发病机制的探索的不断深入，人们开始针对细胞受体、关键基因以及调控分子作为靶点的治疗，称为分子靶向治疗(Molecular Targetedtherapy)，但目前靶向治疗药物都是单靶向药物，单靶向药物存在适应范围窄、易耐药缺点，因此，本领域急需开发可用于癌症的多重靶向治疗药物。

研究表明，多种癌症中都存在表皮生长因子受体(Epidermal Growth FactorReceptor,EGFR)过表达现象，如肺癌、宫颈癌、乳腺癌等。EGFR信号通路调控着众多肿瘤发生发展过程中的重要生物学过程，包括促进细胞增殖、分化、蛋白质合成、转移，抑制细胞凋亡及促进血管生成等，是研究的热点信号通路之一。以EGFR为靶标所开发的上市药物吉非替尼(Gefitinib)、阿法替尼(Afatinib)、奥希替尼(Osimertinib)等都表现出了良好的临床效果，但是癌细胞对于Gefitinib、Osimertinib都已经表现出耐药性，尤其是对T790M和C797S基因突变引起的耐药性。

Wnt是遗传学领域的首字母缩写，代表“Wingless/Integrated”。研究表明：Wnt信号通路是一个进化上非常保守的蛋白质作用网络，该通路最先在胚胎发育中发现，通路的异常抑制或激活将导致胚胎发育缺陷；Wnt信号通路不仅与肿瘤侵袭转移的相关事件如癌细胞的迁移黏附、细胞外基质的降解及肿瘤的血管生成密切相关，而且在调节肿瘤干细胞的自我更新、增殖与分化中发挥重要作用；此外，有研究证实Wnt/β-catenin信号通路与化疗耐药性有关。现在已有大量证据证实Wnt信号通路的异常激活和癌症尤其是大肠癌的发生和发展高度相关。由于Wnt/β-连环蛋白(Wnt/β-catenin)信号通路在大肠癌发生中的关键作用，过去20多年来世界上有众多研究机构和制药公司致力于Wnt抑制剂的开发研究。不过，迄今为止尚无靶向Wnt/β-catenin信号通路的药物应用于临床。

尤其是，目前还没有对EGFR信号通路和Wnt信号通路均具有抑制作用的双靶向药物的相关报道。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种具有EGFR和Wnt双重抑制作用的化合物及其制备方法和其在抗肿瘤药物中的应用，为癌症治疗提供新途径。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种具有EGFR和Wnt双重抑制作用的化合物，具有式Ⅰ所示的化学结构：

一种制备所述具有EGFR和Wnt双重抑制作用的化合物的方法，包括如下合成路线中的步骤b或步骤a～步骤b：

所述的步骤a是由式Ⅱ化合物在碱性条件下与叠氮化物进行重氮转移反应得到式Ⅲ化合物；所述的步骤b是由式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物在催化剂的作用下进行点击反应(click reaction)得到式Ⅰ化合物(命名为：4-(4-(4-(3-(6,7-双(2-甲氧乙氧基)-喹唑啉-4-胺基)苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)-1H-吡唑-1-基)-1-叔丁氧羰基-哌啶，简记为JK11)。