[发明专利]去芳化异戊烯基酰化间苯三酚杂萜类化合物及其药物组合物和应用

说明书

本发明提供了去芳化异戊烯基酰化间苯三酚杂萜hypulatone A和hypulatone B，其制备方法，以其为活性成分的药物组合物，其在药物中特别是在治疗心肌缺血、心绞痛、心率失常及心力衰竭等疾病的药物中的应用。本发明提供的新化合物hypulatone A和hypulatone B是具有复杂结构的倍半萜与去芳化异戊烯基酰化间苯三酚的杂萜化合物。hypulatone A和hypulatone B具有选择性显著抑制晚钠电流的活性，具有显著Na_v1.5钠离子通道抑制活性，其中化合物hypulatone B是目前活性最强的天然抑制剂，其作用是阳性对照雷诺嗪的30倍，具有明显的优势和潜在的药用价值。可以用于制备预防和/或治疗心脏系统疾病的药物。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，尤其涉及具有Na_v1.5钠离子通道抑制活性的新型化合物hypulatone A和hypulatone B及其制备方法，以及其在治疗心肌缺血、心绞痛、心率失常及心力衰竭药物中的应用。

背景技术

金丝桃属(Hypericum)是藤黄科(Guttiferae)的一个大属，全世界约400种。我国约有55种8亚种，全国均有分布，主产于在西南地区。该属植物在国内外民间被广泛作为药用植物，具有悠久的历史。例如我国金丝桃属植物有25种在民间作为药物用，具有抗抑郁、抗肿瘤、抗病毒和抗菌等多种药理活性。到目为止，从金丝桃属植物中已经发现了多种类型的活性成分，其中异戊烯基化的酰基间苯三酚是其特征性的化学成分，因具有复杂的结构和多样的生物活性而受到广泛的关注。

金丝梅(Hypericum patulum)别名土连翘，芒种花。生于海拔2700m的山坡、草地、林下、灌丛中或空旷处，具有清热利湿解毒，疏肝通络，祛瘀止痛等功效。文献报道该植物的化学成分主要有黄酮，口山酮类化学成分。然而迄今为止现有的技术中未见有去芳化异戊烯基酰化间苯三酚杂萜hypulatone A和hypulatone B及其活性的报道。

Na_v1.5是心脏组织中特定表达的电压门控钠离子通道，参与心肌动作电位的产生与传导。在心肌细胞动作电位进程中，钠电流由峰钠电流和晚钠电流组成，峰钠电流是指动作电位上升支形成时钠离子通道大量开放所产生的电流，晚钠电流是指动作电位平台期少量钠通道开放所产生的电流。从2013年到2018年被证实超过400个Na_v1.5的突变体与长QT综合征、心力衰竭、心律不齐、布鲁加达(Brugada)综合征等疾病相关。例如，Na_v1.5的1505-1507ΔKPQ的突变可引起遗传性长QT综合征(LQT3)，该突变体可延长心肌动作电位的QT间期，其电生理特征为晚钠电流增加。由于晚钠电流的增加与一系列心脏系统的疾病相关，所以它们成为了心脑血管疾病药物研发的热门靶点。雷诺嗪等一系列晚钠电流的抑制剂也逐步被应用到临床，用于治疗治疗心肌缺血、心绞痛、心率失常及心力衰竭等疾病。然而这些分子几乎都存在选择性差、药效不足及副作用大等问题，市场上仍然急需新型的晚钠电流抑制活性分子。

发明内容

本发明的目的在于提供从金丝梅(H.patulum)中分离得到的去芳化异戊烯基酰化间苯三酚杂萜hypulatone A和hypulatone B，其制备方法，以其为活性成分的药物组合物，其在药物中特别是在治疗心肌缺血、心绞痛、心率失常及心力衰竭等疾病的药物中的应用。本发明提供的新化合物hypulatone A和hypulatone B具有显著Na_v1.5钠离子通道抑制活性，可以用于制备预防和/或治疗心脏系统疾病的药物。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了下述结构所示的去芳化异戊烯基酰化间苯三酚杂萜化合物hypulatone A和hypulatone B或其药用盐：

其中化合物hypulatone A和hypulatone B是具有复杂所示结构的倍半萜与去芳化异戊烯基酰化间苯三酚的杂萜化合物。