[发明专利]鉴定疾病相关miRNA及推断其富集信号通路的方法

说明书

本发明公开了一种推断疾病相关miRNA的方法，以及推断其关联的富集的信号通路的方法，该方法包括miRNA与疾病相关文献的筛选、编码蛋白基因与疾病相关文献的筛选、疾病相关miRNA的推断、疾病相关编码蛋白基因的推断、miRNA‑gene调控关系的构造、卡方检验统计量的计算、Fisher精确检验等。本发明解决了鉴定疾病相关miRNA的问题，令结果更准确可信；利用已知蛋白编码基因和信号通路之间的关系，间接构建miRNA与信号通路的关联关系，据此，可以判断miRNA在疾病中的生物作用。

技术领域

本发明属于鉴定致病基因领域，具体涉及鉴定疾病相关miRNA的方法，还涉及推断上述疾病相关miRNA富集信号通路的方法。

背景技术

复杂疾病往往由多种因素导致，比如基因变异、SNP(single nucleotidepolymorphism)、拷贝数变异、表观遗传学变异等。在众多的致病因素中，非编码RNA起到的作用不可小觑。微小RNA或miRNA代表了一类重要的调节RNA，它们主要在转录后调控基因表达水平。它们的长度约22个核苷酸，并调节所有哺乳动物中大概三分之一的蛋白编码基因的表达。目前有文献表明，miRNA对疾病的发生、发展、诊断、治疗、预防等都十分重要。miRNA涉及多种疾病，包括不同类型的癌症、心血管病和神经系统疾病。miRNA被广泛研究作为诊断和预后的潜在生物标志物，以及药物反应的靶标。因此，系统而全面地鉴定与人类疾病有关的miRNA是分子肿瘤学和生物医学研究的重要课题。

尽管现在各种生物学实验实施起来比较容易，但是与疾病相关的miRNA的实验验证仍然具有挑战性并且成本很高。采用生物信息学方法预测致病miRNA，有助于找出最可靠的候选miRNA并可用于后续的实验验证。这样可以提高效率、降低成本和失败的风险。

目前主要有两类计算方法预测疾病相关miRNA：基于机器学习的模型和基于相似性测量的模型。

在机器学习领域，已经提出了几种方法来鉴定疾病相关的miRNA。例如，使用蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)的套索回归模型来发现miRNA和疾病之间的关联；通过将不同的基因组数据源整合到模型的框架中，设计与疾病相关的miRNA分类器；使用经典支持向量机(SVM)学习来区分miRNA与疾病关联；通过miRNA靶标失调网络的拓扑特征对疾病相关miRNA进行优先排序。

另外一类方法是基于相似性测量考察miRNA和疾病的关联关系。比如，使用疾病相关基因、基因本体论、miRNA聚类和家族分析来鉴定与心血管疾病相关的miRNA；通过整合不同的生物网络来确定疾病相关miRNA的优先级，并预测miRNA与疾病之间的潜在关联；在miRNA功能相似网络上实现了随机游走算法，并预测miRNA与疾病之间的关联。

现有预测疾病相关miRNA方法主要存在以下不足：

(1)所有这些机器学习方法都需要实验验证的miRNA和疾病之间的关联信息，这些信息非常困难甚至不可能获得。

(2)一些方法需要miRNA靶标和与疾病相关的已知基因可能是不完整或不准确的。

(3)在几种模型中采用了局部相似性搜索策略，其仅考虑用于对潜在关联进行评分的相邻节点信息。

(4)在没有已知的相关miRNA的情况下，一些预测工具不能用于发现与疾病相关的miRNA。

虽然这些方法可以有效地促进疾病相关miRNA的研究，但它们仍然有各种不足。

发明内容

本发明的第一个目的是提供一种鉴定疾病相关miRNA的方法。

本发明的另一个目的是提供一种推断疾病相关miRNA富集信号通路的方法，通过上述鉴定疾病相关的miRNA的方法，能快速确定miRNA与哪些信号通路有统计学意义上的显著关联，从而降低确定miRNA的生物学功能的难度。