[发明专利]一种一锅法制备咪唑-1-乙酸的方法

说明书

本发明公开了一种一锅法制备咪唑‑1‑乙酸的方法。具体步骤为：1)将咪唑溶于溶剂中，然后与N‑烷基化试剂进行N‑烷基化反应，得到反应中间态咪唑‑1‑乙酸甲酯或咪唑‑1‑乙酸乙酯；2)将步骤1)得到的反应液中加入含水乙醇，继续加热进行水解反应，反应结束后降温析晶，过滤干燥即得咪唑‑1‑乙酸。该方法以起始原料咪唑自身做碱，避免了相转移催化剂的使用，通过一锅法制备得到咪唑‑1‑乙酸，步骤少操作简单，原料种类少，后处理简单，反应收率高，产品纯度高，反应条件温和，成本低，安全性好，符合绿色化工趋势，适于工业化生产。

技术领域

本发明属于医药化学合成领域，具体涉及一种一锅法制备咪唑-1-乙酸的方法。

技术背景

唑来膦酸(zoledronicacid)是属于双膦酸类化合物的用于治疗由肿瘤引起的高血钙症和恶性骨转移瘤等疾病的药物，唑来膦酸具有药量小、体外作用强、疗效好、耐受性好等优点。唑来膦酸(zoledronicacid)的CAS号为118072-93-8，化学名称为1-羟基-2-(1-咪唑基)乙撑基-1，1-二磷酸，咪唑-1-乙酸是制备唑来膦酸的关键中间体，其中唑来膦酸和咪唑-1-乙酸的结构式如下：

咪唑-1-乙酸合成方法主要包括咪唑-1-乙酸卞酯水解法、咪唑-1-乙酸叔丁酯水解法、咪唑-1-乙酸甲酯水解法、咪唑-1-乙酸乙酯水解法等。以咪唑为起始原料，经N-烷基化反应，水解反应制备咪唑-1-乙酸。

Zaderenko等用BBDECl(bis-[2-(N-benzyl-N,N-diethylammonio)ethyl]ether,dichloride)作为相转移催化剂，催化溴乙酸卞酯与咪唑的亲电取代反应制备出咪唑-1-乙酸卞酯，进一步水解生成咪唑-1-乙酸，总收率51％。该方法综合收率较低，并且需要使用价格昂贵的BBDECl作为相转移催化剂，而且氮烷基化试剂为溴乙酸卞酯，该氮烷基化试剂价格昂贵，水解反应水需求量较大，产生的水污染较多。

PullaReddy等采用咪唑-1-乙酸甲酯水解法制备咪唑-1-乙酸，在选择价格低廉的氯乙酸甲酯作为亲电取代反应试剂，少量KI作为添加剂(10％咪唑，w/w)，K₂CO₃作为碱，DMF-Toluene混合溶剂的条件下，制备出咪唑-1-乙酸甲酯(5)，进一步水解成咪唑-1-乙酸，总收率达到81％。该方法使用KI作为添加剂，存在碘污染问题，并且使用DMF-Toluene混合溶剂不方便回收套用。

李家明等则选择TEBA(苄基三乙基氯化铵)为相转移催化剂，KOH-K₂CO₃作为缚酸剂，在CH₂Cl₂溶剂中，室温反应3h，就可制得咪唑-1-乙酸乙酯，进一步水解为咪唑-1-乙酸(总收率62％)。该方法使用TEBA(苄基三乙基氯化铵)为相转移催化剂，该相转移催化剂价格较贵，并且后处理较繁琐，使生产成本有所提高。

王洪勇等则选择PTC(四丁基碘化铵)代替TEBA作为相转移催化剂，总收率有所增加，总收率65％。虽然收率有所提高，仍然无法避免使用相转移催化剂的问题，并且后处理较繁琐，增加了生产难度。

朱驹等对上述两个工艺加以改进，避免使用相转移催化剂，使用KF/Al₂O₃起到缚酸剂和催化剂的复合作用，在室温3h很好地催化合成咪唑-1-乙酸乙酯，总收率77％，但是此工艺KF/Al₂O₃使用量过大，后处理步骤繁琐，且存在着氟污染的问题。

发明内容