[发明专利]N-多取代吡啶-2-氨基嘧啶类衍生物及用途

说明书

本发明提供一种N‑多取代吡啶‑2‑氨基嘧啶类衍生物及用途，所述衍生物具有全新骨架，实验结果表明大部分化合物都表现出良好的CHK1蛋白抑制活性，对血液瘤细胞株有明显的体外增殖抑制作用，作为细胞周期检查点激酶1(CHK1)抑制剂，在肿瘤治疗中有很好的靶向肿瘤细胞的选择性。本发明化合物的合成路线设计合理，所需原料易得，反应条件温和，各步产率高，操作简便，适合工业化生产。因此，本发明的化合物可作为CHK1抑制剂应用于肿瘤治疗中。所述衍生物的通式I的结构如下：

技术领域

本发明涉及药物领域，尤其涉及一种N-多取代吡啶-2-氨基嘧啶类衍生物，以及作为细胞周期检查点激酶1(CHK1)抑制剂在抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

靶向细胞周期已经成为抗肿瘤研究的热点。当细胞的DNA因细胞毒药物、放疗而发生损伤时，会激活体内的DNA损伤应答通路，从而修复受损的DNA，其中细胞周期检查点激酶1(CHK1)在这条通路中发挥着重要的作用。当DNA发生损伤时，引起G1期，S期或G2/M期细胞周期阻滞，其中细胞周期检查点激酶1(CHK1)主要负责S和G2/M期检查点的调控。在大部分肿瘤细胞中，因为p53基因的缺陷而导致其G1检查点缺失，因此大多数肿瘤细胞主要依赖于S和G2/M期检查点。若在DNA损伤的同时抑制CHK1蛋白，清除仅存的S和G2/M期检查点，阻碍肿瘤细胞的自我修复，可以促进肿瘤细胞凋亡。由于正常细胞可以依靠p53进行自我修复和保护，因而对CHK1抑制剂相对不敏感，这使得CHK1抑制剂在肿瘤治疗中有很好的靶向肿瘤细胞的选择性。目前已有12个CHK1小分子抑制剂进入临床研究，处于临床I期研究的为GDC-0575、XCCS605B和LY-2880070，临床II期研究的为LY2606368和CCT-245737。

发明内容

本发明的目的是提供一种N-多取代吡啶-2-氨基嘧啶类衍生物，及其光学异构体或其药学上可接受的盐。

为实现上述目的，本发明提供的N-多取代吡啶-2-氨基嘧啶类衍生物具有通式I的结构：

及其光学异构体或其药学上可接受的盐，

其中；

R₁选自三氟甲基、三氟甲基吡唑；

R₂选自H、甲氧基、甲氨基；

X选自O、NR_a；

R_a选自H、C_1-3烷基；

n选自0、1、2、3或4；

R₃选自-L₁-NR_bR_c、

L₁为无取代或取代的C_2-4烷基、

所述的C_2-4烷基可任选地被一个或多个选自氘、卤素、氨基、羟基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基取代；

m和o分别独立地选自0、1、2或3，k选自1，2，3或4；

R_b和R_c分别独立地选自H、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_3-8环烷基、卤代C_3-8环烷基；

p和q分别独立地选自1，2，3，4；

R_d选自氨基、羟基；

进一步更具体地，本发明通式I结构的优选化合物选自：