[发明专利]一种盐酸羟考酮注射液杂质A的制备方法

说明书

本发明属于化工领域，具体涉及一种盐酸羟考酮注射液杂质A的制备方法。在酸性或碱性条件下，羟考酮发生Aldol缩合反应生成β羟基酮类化合物，即得到杂质A。本发明的的合成工艺所需试剂易得，反应条件温和易于控制，操作简便，得到杂质易纯化且液相纯度高，经核磁和质谱确认结构，可以用于盐酸羟考酮注射液质量研究。

技术领域：

本发明属于化工领域，具体涉及一种盐酸羟考酮注射液杂质A的制备方法。

背景技术：

羟考酮(oxycodone)为阿片受体纯激动剂，是由生物碱蒂巴因(thebaine)提取物合成的阿片类中枢神经止痛药。对脑和脊髓的阿片受体具有亲和力，羟考酮的作用类似吗啡。该药具有生物利用度高，镇痛效果好，不良反应小等特点，在临床上其单、复方制剂广泛用于中到重度疼痛的治疗。

盐酸羟考酮注射液在加速试验和长期稳定性试验过程中，随时间的延长会生成一较大杂质。经Q-TOF LC/MS一级质谱和二级质谱推测，杂质为盐酸羟考酮羟醛二聚体，即为杂质A。

杂质在药品的质量控制方面有重要意义，制备高纯度杂质对照品成为建立杂质检测方法的关键，高纯度的杂质对于原料药及其制剂质量的有效控制具有重要的意义。

目前羟考酮注射液杂质A制备方法未见相关文献报道，急需开发一种合成路线简单且制备样品纯度高的合成方法。

发明内容：

本发明为了解决现有技术存在的问题，通过实验发现在酸性或碱性条件下，羟考酮发生自身缩合(Aldol缩合反应)生成β羟基酮类化合物，即得到杂质A。

本发明提供一种盐酸羟考酮注射液杂质A的制备方法，所述的方法包括羟考酮在酸性或碱性条件下进行Aldol反应。

在上述的盐酸羟考酮注射液杂质A的制备方法中，在酸性条件下进行Aldol反应，所述酸选自硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、高氯酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、阳离子交换树脂、乙酸、三氟乙酸、L-脯氨酸、三氟化硼、三甲基铝、四氯化钛、三氟甲磺酸锡、氯化铝、氯化镍等质子酸和路易斯酸的一种或多种。

进一步的，在上述的盐酸羟考酮注射液杂质A的制备方法中，所述的酸优选为对甲苯磺酸和四氯化钛，更优选为四氯化钛。

在上述的盐酸羟考酮注射液杂质A的制备方法中，所述的酸性条件的pH为1-4。

在上述的盐酸羟考酮注射液杂质A的制备方法中，所述在酸条件下的反应温度为0-30℃，优选为0-10℃；

在上述的盐酸羟考酮注射液杂质A的制备方法中，在碱性条件下进行Aldol反应，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锶、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锶、碳酸铯、硫化钠、氢化钠、丁基锂、(六氢)吡啶、喹啉、甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、异丙醇钾、正丁醇钾、叔丁醇钾、二乙胺、三正丁胺、三丙基胺、二异丙基胺、二异丙基乙胺、叔丁醇铝、叔丁氧基溴化镁、三乙胺、二甲基吡啶等金属氧化物、氢氧化物，有机胺类化合物以及阴离子交换树脂中的一种或几种；进一步，所述碱优选为乙醇钠和叔丁氧基溴化镁，更优选为叔丁氧基溴化镁。

在上述的盐酸羟考酮注射液杂质A的制备方法中，所述的碱性条件的pH为8-14；所述在碱条件下的反应温度为0-80℃。

本发明的有益技术效果：

本发明的的合成工艺所需试剂易得，反应条件温和易于控制，操作简便，得到杂质易纯化且液相纯度高，经核磁和质谱确认结构，可以用于盐酸羟考酮注射液质量研究。

附图说明：

附图1：杂质A用于羟考酮的检测制备实施例：

盐酸羟考酮购买自北京华素制药股份有限公司