[发明专利]一种多索茶碱原料药中基因毒性杂质的测定方法

说明书

本发明涉及药物分析技术领域，具体涉及一种多索茶碱原料药中基因毒性杂质的测定方法。所述的测定方法采用气相色谱‑质谱联用法进行测定。本发法灵敏度高，可以简单、快速、准确地同时测定两种基因毒性杂质。

技术领域

本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种多索茶碱原料药中基因毒性杂质的测定方法。

背景技术

多索茶碱是甲基黄嘌呤的衍生物，它是一种支气管扩张剂，能够通过抑制平滑肌细胞内的磷酸二酯酶而产生松弛气管平滑肌、抑制哮喘的作用。

多索茶碱在合成过程中使用到了乙酸乙烯酯和2-溴-1,1-二甲氧基乙烷，该结构有潜在基因毒性。根据该药制剂的用法用量，上述基因毒性杂质的杂质限度为20ppm，采用一般液相色谱和气相色谱的分离分析方法，此两种基因毒性杂质的测定灵敏度较难达到药品检验的控制要求。

因此无论从药物质量控制还是质量标准研究着眼，都需要开发一种操作简便、灵敏度高的多索茶碱基因毒性杂质乙酸乙烯酯和/或2-溴-1,1-二甲氧基乙烷的测定方法，以便控制原料药质量和制定最严谨的药品测定质量标准应用于原料和制剂的流通和使用过程。

发明内容

针对现有技术的不足，为了解决现有分析方法中缺少对乙酸乙烯酯和/或2-溴-1,1-二甲氧基乙烷两种基因毒性杂质进行测定的实际问题，本发明提供一种多索茶碱原料药中相关上述两种基因毒性杂质的测定方法。

本发明提供的多索茶碱原料药中基因毒性杂质的测定方法，采用气相色谱-质谱联用法进行测定，具体测定方法如下：

(1)气相色谱条件：

色谱柱：VF-1301ms气相色谱柱；

进样口温度：200℃；

接口温度：230℃；

升温程序：50℃保持3min，以15℃/min升至110℃保持2min，以50℃/min升至200℃保持5min；

载气：高纯氦气；

进样方式：直接进样，分流比：20:1；

进样量：1μL；

溶剂延迟：1min，4min～8min关闭测定器(溶剂峰)；

(2)质谱条件：

离子源类型：EI源，70eV；

离子源温度：230℃；

四级杆温度：150℃；

采集模式：选择离子监测模式(SIM)。

优选地，所述色谱柱为：VF-1301ms(30m×1μm×0.25mm)气相色谱柱。

优选地，所述基因毒性杂质为乙酸乙烯酯和/或2-溴-1,1-二甲氧基乙烷。

更优选地，所述基因毒性杂质为乙酸乙烯酯和2-溴-1,1-二甲氧基乙烷，即所述测定方法同时测定乙酸乙烯酯和2-溴-1,1-二甲氧基乙烷。

优选地，所述基因毒性杂质乙酸乙烯酯和2-溴-1,1-二甲氧基乙烷在测定条件下选择的特征离子为：

优选地，所述测定方法采用溶剂切除和干扰组分切除方法。

优选地，所述基因毒性杂质乙酸乙烯酯和2-溴-1,1-二甲氧基乙烷的测定灵敏度分别为0.1ppm和0.01ppm。

优选地，所述基因毒性杂质乙酸乙烯酯和2-溴-1,1-二甲氧基乙烷的定量限分别为0.7ppm和0.06ppm。