[发明专利]一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种3‑(二氟甲基)‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸的制备方法，属于有机合成技术领域。以N‑甲基‑3‑氨基吡唑为原料，与溴素/碘反应对吡唑4位进行取代，接着与二氟甲基三氟硼酸钾进行重氮化偶联得到4‑溴‑3‑(二氟甲基)‑1‑甲基‑1H‑吡唑，随后采用异丙基氯化镁等进行格氏交换，再与二氧化碳反应得到3‑(二氟甲基)‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸。该方法操作简便，三步总收率高达64％，产品纯度可达99.5％以上，避免传统工艺中存在异构体的情况，具备潜在的工艺放大前景。

技术领域

本发明涉及一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，英文名：3-(difluoromethyl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid，CAS：176969-34-9。3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸是一类重要的医药和精细化工中间体，可用于各种杀菌剂及农药的合成，尤其是作为合成氟苯吡菌胺、联苯吡菌胺和吡唑萘菌胺等酰胺类新型杀菌剂的关键中间体。

目前该化合物呈现出越来越多的应用价值，该化合物的合成报道较多，其合成方法多用肼或甲基肼进行环化、水解或氧化等。然而在环合过程中不可避免地产生异构体，在后续纯化时，需要花费大量的精力。

因此有必要开发更多的合成路线，以避免上述产品的异构体，操作上相对方便，以满足不断增加的市场需求。

发明内容

为了克服上述技术缺陷，本发明提供了一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法。以N-甲基-3-氨基吡唑为原料，与溴素/碘反应对吡唑4位进行取代，接着与二氟甲基三氟硼酸钾进行重氮化偶联得到4-溴-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑，随后采用异丙基氯化镁进行格氏交换，再与二氧化碳反应得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。该方法操作简便，三步总收率高达64％，产品纯度可达99.5％以上，避免传统工艺中存在异构体的情况，具备潜在的工艺放大前景。

一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，包括如下步骤：

第一步：将N-甲基-3-氨基吡唑溶于水中，与卤素反应得到4-卤-1-甲基-1H-吡唑-3-胺；

第二步：将4-卤-1-甲基-1H-吡唑-3-胺，与亚硝酸钠水溶液反应得到重氮盐，接着在氧化亚铜存在下与二氟甲基三氟硼酸钾反应，得到4-卤-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑；

第三步：将4-卤-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑采用格氏试剂进行交换，接着降温后与二氧化碳反应，淬灭重结晶得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。

进一步地，在上述技术方案中，第一步所述卤素选自溴素和碘单质。其中采用碘单质时，加入双氧水反应。

进一步地，在上述技术方案中，第一步所述N-甲基-3-氨基吡唑、卤素摩尔比为1：0.5-1.05。其中，碘单质采用近0.5当量即可，采用溴素为近等当量反应。

进一步地，在上述技术方案中，第二步所述氧化亚酮加入与4-卤-1-甲基-1H-吡唑-3-胺摩尔比为0.05-0.10：1。

进一步地，在上述技术方案中，第二步所述4-卤-1-甲基-1H-吡唑-3-胺、二氟甲基三氟硼酸钾与亚硝酸钠摩尔比为1:0.98-1.3:2.0-2.5。

进一步地，在上述技术方案中，第三步所述格氏试剂选自异丙基氯化镁、异丙基氯化镁-氯化锂或仲丁基氯化镁-氯化锂。