[发明专利]一种新的纳美芬二聚体及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种式(Ⅰ)所示结构的新的纳美芬二聚体化合物或其盐，以及该化合物的制备方法和应用，该化合物对前列腺癌细胞系LNCaP和22Rv1具有较强的抑制作用，可用作制备抗前列腺癌的药物。

技术领域

本发明涉及一种化合物及其制备方法和用途，具体涉及一种新的纳美芬二聚体化合物及其制备方法和用途，属药物化学领域。

背景技术

盐酸纳美芬于1975年合成，是继纳洛酮(NAL)和纳曲酮(NTX)之后合成的又一新的纯阿片受体拮抗剂。它与阿片受体μ、κ、δ均能结合，其中与μ受体结合作用最强。盐酸纳美芬是水溶性纳曲酮的衍生物，其6位亚甲基的化学结构使它具有作用时间长、用药途径多、生物利用度高、副作用少、生理活性更强、更易穿透生物膜等特性，对维持呼吸、循环、消化、内分泌及神经系统的正常功能均有不同程度的作用，目前已应用于麻醉性镇痛剂呼吸抑制的拮抗、心力衰竭和休克的治疗、酒精中毒和成瘾的治疗以及减肥等。同时，盐酸纳美芬对于一些非阿片类药物引起的中毒也有一定的拮抗作用，例如逆转酒精过量引起的呼吸抑制与昏迷等。

纳美芬的结构式如下：

纳美芬结构与吗啡相似，存在酚羟基，容易发生氧化，有关物质有一定程度的增加，迄今为止，未见有关于本发明新的纳美芬二聚体化合物的分离、结构确认及其用途研究的相关报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的纳美芬二聚体化合物，具有式(Ⅰ)所示结构：

其化学名为17,17'-双(环丙基甲基)-4,5α:4',5'α-二环氧-6,6'-双亚甲基二吗啡喃-3,3'-亚甲基双氧-14,14'-二醇。

本发明的另一目的在于提供一种制备该新的纳美芬二聚体化合物的方法，由纳美芬在反应溶剂中，经碱催化与二卤代甲烷反应得到式(Ⅰ)所示新的纳美芬二聚体化合物。

进一步地，所述反应溶剂N,N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃中的至少一种；所述碱催化所用碱催化剂选自叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠和丙醇钠中的至少一种；所述二卤代甲烷选自二碘甲烷、二溴甲烷、二氯甲烷中的至少一种。

所述纳美芬与碱催化剂的摩尔投料比为1:0.5～4.0，所述纳美芬与二卤代甲烷的摩尔投料比为1:0.5～100。

更进一步地，所述纳美芬与二卤代甲烷的摩尔投料比为1:1.0～10。

进一步地，所述反应的反应温度控制在0℃～70℃。

更进一步地，所述反应的反应温度控制在20℃～50℃。

在一实施方案中，所述的制备方法还包括使用高效制备液相色谱梯度洗脱进行分离纯化的步骤，其色谱条件为：采用碳十八键合硅胶色谱柱；流动相A为0.03％氨水溶液，流动相B为乙腈，梯度洗脱；检测波长为210±10nm。

本发明的新的纳美芬二聚体化合物，可用作对照品用于控制纳美芬游离碱或其药学上可接受盐及其制剂的质量，并用于检测纳美芬游离碱或其药学上可接受盐及其制剂的有效期。因此，本发明的另一目的在于提供新的纳美芬二聚体化合物用于制备纳美芬药物或其制剂的对照品中的应用。

本发明的又一目的是提供一种药物组合物，所述药物组合物含有纳美芬或其药学上可接受的盐和质量百分含量不高于0.5％的式(Ⅰ)所示结构化合物，即本发明新的纳美芬二聚体化合物：

所述纳美芬药学上可接受的盐选自马来酸盐、甲磺酸盐、磺酸盐、硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硝酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、乙酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、丁二酸盐、丙二酸盐、枸橼酸盐的任一种或其组合。