[发明专利]一种新的纳美芬二聚体及其制备方法和用途

权利要求书

1.一种新的纳美芬二聚体化合物，其特征在于，其具有式(Ⅰ)所示结构：

2.一种权利要求1所述新的纳美芬二聚体化合物的制备方法，其特征在于，其由纳美芬在反应溶剂中，经碱催化与二卤代甲烷反应制备得到。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃中的至少一种；所述碱催化所用碱催化剂选自叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠和丙醇钠中的至少一种；所述二卤代甲烷选自二碘甲烷、二溴甲烷、二氯甲烷中的至少一种。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述纳美芬与碱催化剂的摩尔投料比为1:0.5～4.0，所述纳美芬与二卤代甲烷的摩尔投料比为1:0.5～100。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述纳美芬与二卤代甲烷的摩尔投料比为1:1.0～10。

6.根据权利要求2～5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述反应的反应温度控制在0℃～70℃。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述反应的反应温度控制在20℃～50℃。

8.根据权利要求2～7中任一项所述的制备方法，其特征在于，还包括使用高效制备液相色谱梯度洗脱进行分离纯化的步骤，其色谱条件为：采用碳十八键合硅胶色谱柱；流动相A为0.03％氨水溶液，流动相B为乙腈，梯度洗脱；检测波长为210±10nm。

9.权利要求1所述新的纳美芬二聚体化合物在用作标准品或对照品中的应用。

10.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有纳美芬或其药学上可接受的盐和质量百分含量不高于0.5％的式Ⅰ所示结构化合物：

所述药学上可接受的盐选自马来酸盐、甲磺酸盐、磺酸盐、硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硝酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、乙酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、丁二酸盐、丙二酸盐、枸橼酸盐中的任一种或其组合。

11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，其中纳美芬或其药学上可接受盐的含量不低于90％，优选不低于95％，更优选不低于98％。

12.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述式Ⅰ化合物的含量不高于0.4％，优选不高于0.3％，更优选不高于0.2％。

13.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述纳美芬或其药学上可接受的盐与式Ⅰ化合物之间的重量比不低于200∶1，优选不低于300∶1，更优选不低于500∶1。

14.根据权利要求10-13中任一项所述的药物组合物，所述药用组合物含有含量不低于98％的纳美芬或其药学上可接受的盐、含量不高于0.20％的式Ⅰ所示新的纳美芬二聚体化合物、含量不高于0.5％的盐酸纳曲酮、含量不高于0.5％的双纳美芬，余量为其他有关物质。

15.一种制备权利要求10～14中任一项所述药物组合物的方法，其特征在于，在氮气或惰性气体保护条件下，纳曲酮与甲基三苯基溴化膦在叔丁醇钾催化下经Wittig反应制得纳美芬，纳美芬再进一步与酸反应，制备药学上可接受的盐。

16.一种药物制剂，其特征在于，其包含权利要求10～14中任一项所述药物组合物，以及任选的药学上可接受的载体。