[发明专利]吲哚美辛吸入剂型及其制备方法以及在治疗呼吸系统病毒感染的应用

说明书

本发明属于医药技术领域，公开了吲哚美辛的吸入剂型及其制备方法，以及在治疗呼吸系统病毒感染疾病的应用。所述的吲哚美辛包括吲哚美辛及其分子衍生物和类似物或其可药用盐。所述的吸入剂型包括干粉吸入剂(DPI)、气雾剂(MDI)、雾化吸入溶液(NEB)以及喷雾剂等。该吸入剂型用于广谱防治各类病毒感染呼吸系统导致的疾病，如SARS COV冠状病毒，SARS COV‑2冠状病毒，其他冠状病毒如HCoV‑229E、HCoV‑OC43、HCoV‑NL63、HCoV‑HKU1、和MERS‑CoV，呼吸道合胞病毒、麻疹病毒、腺病毒、鼻病毒、流感病毒、副流感病毒、呼肠病毒、柯萨奇病毒等各种病毒感染呼吸系统引起的上呼吸道和下呼吸道疾病。

技术领域

本发明属于药物研发领域，具体是说明吲哚美辛及其衍生物、类似物在抗呼吸系统病 毒感染中的应用。

背景技术

吲哚美辛又称消炎痛，结构式如(图1)，是一种经典的非皮质激素类的消炎解热和镇痛药，通过抑制环氧化酶(COX)减少前列腺素(PG)合成，制止炎症组织痛觉神经冲动的形成，抑制炎性反应，包括抑制白细胞的趋化性及溶酶体酶的释放等，从而产生解热、镇 痛及消炎作用。

吲哚美辛现有的剂型为口服剂型(如片剂、胶囊、胶丸)和栓剂，但副作用较大，主要的副作用是胃肠道不良反应，如恶心、呕吐、腹痛、腹泻、溃疡，有时并引起胃出血及 穿孔，其他的副作用有肝功能损害，抑制造血系统，中枢神经系统症状如头痛、眩晕等。

呼吸系统病毒感染可导致呼吸系统的多种疾病，这些病毒大都都是RNA病毒，变异快。 导致目前针对呼吸系统病毒感染，缺乏有效的治疗方法。重症患者产生呼吸急促，呼吸困 难，往往因肺部感染呼吸衰竭而死亡，目前临床上缺乏有效的治疗方法，以对症治疗为主， 分为两类：1.免疫调节因子，如干扰素；2.抑制病毒复制分子，如病毒聚合酶特异性抑制 剂，广谱性蛋白酶抑制剂等。这些方法中，免疫调节因子和广谱性蛋白酶抑制剂均是非特 异性治疗方法，副作用较大，治愈的病人容易留下后遗症，且治疗效果存在较大的个体差 异性(Al-Hazmi,2016；Zumla et al.,2016)。

2019新型冠状病毒(SARS-CoV-2)和2003年爆发的SARS-CoV冠状病毒在遗传上非常 接近，根据国际病毒分类委员会认定，属于相同病毒种，它们和HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、和MERS-CoV这5种目前已发行可以感染人的冠状病毒同属冠状病毒属(Coronavirus)，是自然界广泛存在的一大类病毒。

经检索，未见吲哚美辛及其衍生物、类似物用于治疗呼吸系统病毒感染的报道和专利； 经检索，未见吲哚美辛及其衍生物、类似物的吸入剂型的文献报道和专利。

发明内容

为了解决现在缺乏有效治疗呼吸系统病毒感染药物的问题，本发明提供了吲哚美辛及其衍生物一种新的剂型，即吲哚美辛吸入剂型及其制备方法，以及在治疗病毒感染呼吸系统所致疾病的应用。所述的吸入剂型包括干粉吸入剂(DPI)、气雾剂(MDI)、雾化 吸入溶液(NEB)以及喷雾剂等。该吸入剂型用于广谱防治各类病毒感染呼吸系统导致的疾 病，如SARS COV冠状病毒，SARS COV-2冠状病毒，其他冠状病毒如HCoV-229E、 HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、和MERS-CoV，呼吸道合胞病毒、麻疹病毒、腺 病毒、鼻病毒、流感病毒、副流感病毒、呼肠病毒、柯萨奇病毒等各种呼吸道病毒感 染引起的上呼吸道和下呼吸道疾病等。

我们为了尽快找到有效治疗的药物，在高通量筛选上千种老药对SARS-CoV-2的抑制作用的过程中，发现吲哚美辛具有很强的病毒抑制作用，进一步的细胞水平的试验 和动物实验以及临床试验证实了吲哚美辛能够显著抑制SARS-CoV冠状病毒、 SARS-CoV-2冠状病毒、犬冠状病毒，流感病毒等多种病毒，并且作用机制与目前临床 上针对呼吸系统病毒感染治疗的方法不同，是一种全新的作用机制，吲哚美辛可以快 速激活细胞内的蛋白激酶R从而激活细胞水平的病毒防御机制，这是一种细胞水平广 谱的抗病毒防御机制。