[发明专利]一种阿利克仑中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种用于合成阿利克仑的重要中间体反式‑(2S)‑5‑氯‑2‑异丙基‑N,N‑二甲基‑4‑戊酰胺的制备方法，该方法是以反式‑(2S)‑5‑氯‑2‑异丙基‑4‑戊烯酸作为原料，以二氯甲烷为溶剂，有机碱作用下反式‑(2S)‑5‑氯‑2‑异丙基‑4‑戊烯酸先与2‑氯‑4,6‑二甲氧基‑1,3,5‑三嗪进行反应，然后再与盐酸二甲胺反应，经过酸洗、碱洗、干燥、减蒸得到高纯度目标中间体。该方法采用一锅法，中间不经过分离酰氯中间体，不仅避免高温酸性条件下反应和高温蒸馏过程中引起反式‑(2S)‑5‑氯‑2‑异丙基‑4‑戊烯酰氯手性碳消旋的风险以及分离过程中酰氯的分解，从而提高了目标产品纯度和收率；而且操作简单方便，整个合成过程中采用同一种溶剂，节约了大量有机溶剂，生产成本低，生产效率高，更适宜工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种用于合成阿利克仑的重要中间体反式-(2S)-5-氯-2-异丙基-N,N-二甲基-4-戊酰胺的制备方法。

背景技术

阿利克仑(Aliskiren)是一种新型高效的抗高血压药，其中文名称为：(2S，4S，5S，7S)-N-(2-氨甲酰基-2-甲基丙基)-5-氨基-4-羟基-2，7-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-辛胺，分子式为C₃₀H₅₃N₃0₆，CAS号为173334-58-2，结构式如下：

阿利克仑为第二代肾素抑制剂，是瑞士诺华公司研发的抗高血压药物，2007年先后批准在美国和欧洲上市，本品作用于肾素血管紧张素醛固酮系统(RAS)的第一限速步骤。目前所有研究资料均表明，阿利克仑降压治疗具有良好的安全性和有效性，副作用少，半衰期长，一天一次服用方便。由于其在临床有很好的治疗高血压的效果，因而近年来引起各大制药公司与研究单位对阿利克仑以及其重要中间体制备方法的广泛关注。

1995年诺华公司报道了一条阿利克仑的合成路线，但是由于成本高且立体选择性差，因而不适合大规模生产。Speedel PharmaAG公司报道了一条使用的合成路线，该路线以反式-(2S)-5-氯-2-异丙基-N,N-二甲基-4-戊酰胺为起始原料来构造阿利克仑中间体(2S,7R,E)-2-异丙基-7-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-N,N,8-三甲基壬-4-烯酰胺【中国医科大学学报，2011,42(5)：400-406】，因此，寻找反式-(2S)-5-氯-2-异丙基-N,N-二甲基-4-戊酰胺绿色环保的合成路线具有重要的工业价值。

US2003181765A1和WO0208172A1公开了一条反式-(2S)-5-氯-2-异丙基-N,N-二甲基-4-戊酰胺合成路线，其合成方法如化学反应方程式所示：

该制备方法具体为草酰氯室温下加入到反式-(2S)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸的甲苯溶液中，滴加DMF，加热回收1h，浓缩去除甲苯和草酰氯(氯化收率为88％)。用二氯甲烷溶解，然后滴加二甲胺、吡啶、二氯甲烷混合液，搅拌2h，浓缩去除溶剂，再加入乙醚，用2N盐酸溶液、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，浓缩除溶解，然后再减压精馏，得到反式-(2S)-5-氯-2-异丙基-N,N-二甲基-4-戊酰胺(氨化收率为89％)。文献【中国医科大学学报，2011,42(5)：400-406】对以上方法进行了优化，具体为将反式-(2S)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸加入到过量的氯化亚砜中，室温反应完毕后减蒸去除过量的氯化亚砜得到酰氯产物，然后将酰氯产物滴加到吡啶、盐酸二甲胺的二氯甲烷溶液中，室温搅拌反应15小时，然后经过碱洗、萃取、干燥得到目标产品。

以上制备方法均存在以下缺点：

1、为了提高氯化转化率，需要使用过量草酰氯或者氯化亚砜，但是减蒸去除过量氯化剂时，由于草酰氯和氯化亚砜具有强腐蚀性，需要特殊的减蒸设备；同时产生大量含有酸性物质的溶剂，处理困难，增加了生产成本。