[发明专利]氯硝柳胺环丙基衍生物、其制备方法及用途

说明书

本发明提供了式I所示的一种氯硝柳胺环丙基衍生物，其抗纤维化活性比氯硝柳胺更优，同时还具有很好的抗肿瘤活性，可以更好的服务于纤维化和肿瘤疾病患者。本发明还提供上述氯硝柳胺环丙基衍生物的制备方法，能够安全方便的制备本发明的氯硝柳胺环丙基衍生物。

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体而言，涉及一种氯硝柳胺环丙基衍生物、其制备方法及用途。

背景技术

纤维化是指由各种致病因素引起的患者器官实质细胞减少或坏死，组织内细胞外基质增多和弥漫性过度沉积的病理过程，持续进展可导致器官结构的破坏、功能减退，直至衰竭。纤维化可发生于多种器官，临床上最为常见的纤维化主要有：(1)肺纤维化；(2)肝纤维化；(3)心脏纤维化；(4)肾纤维化和(5)胰腺纤维化；此外，眼、血管、神经系统也可能发生纤维化。

肺纤维化(Pulmonary fibrosis，PF)是各种不同病因的肺部疾病(如SARS、特发性肺纤维化、结节病、尘肺、过敏性肺炎、药物和放射线导致的肺纤维化，以及与胶原血管病有关的致纤维化肺泡炎等)的共同结局。其具有潜在的庞大发病基础，许多常见的基础性疾病均有可能引起肺部的纤维化，应该引起医学制药领域的更大关注。

氯硝柳胺是FDA已批准的小分子制剂，既往临床主要用于抗肠道寄生虫感染。近年来有研究发现该小分子化合物具有很好的抗纤维化效果，申请号CN201210158802.6，专利名称为“氯硝柳胺或其盐在制备预防和治疗肺纤维化药物中的应用”的发明专利就公开了氯硝柳胺对于抑制肺纤维化的疗效，给肺纤维化治疗提供了一个很好的方向。

除此以外，氯硝柳胺或以氯硝柳胺为活性中心的药物在其他常见的纤维化方面也有一定的研究，如申请号为CN201810496062.4，专利名称为“氯硝柳胺及其结构修饰物在心脏保护、抗肺动脉高压及抗肿瘤中的应用”的发明专利公开了氯硝柳胺在抗心脏纤维化上具有很好的疗效；申请号为CN201510916996.5，专利名称为“氯硝柳胺磷酸酯用于制备抑制肾脏组织纤维化的药物的用途”的发明专利公开了氯硝柳胺具有抑制肾脏组织纤维化的作用。

上述专利公开的内容表明，氯硝柳胺在抑制纤维化方面具有一定的疗效，然而其效果还有很大的可提升空间，为了更好地服务于纤维化疾病患者，需要对氯硝柳胺进行进一步的改进，开发一种抗纤维化活性更优的新的化合物。

发明内容

本发明的其中一个目的在于提供一种氯硝柳胺环丙基衍生物，其抗纤维化活性比氯硝柳胺更优，同时还具有较好的抗肿瘤活性，可以更好的服务于纤维化和肿瘤疾病患者。

本发明的另一目的在于提供上述氯硝柳胺环丙基衍生物的制备方法，能够安全方便的制备本发明的氯硝柳胺环丙基衍生物。

本发明的其他目的在于提供以上述氯硝柳胺环丙基衍生物为活性成分的药物组合物以及本发明的氯硝柳胺环丙基衍生物的用途。

为此，发明人提供了下述技术方案：

首先，发明人提供了式Ⅰ所示的氯硝柳胺环丙基衍生物或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物，

式中：m＝1～6；优选的，m＝1～5，进一步优选的，m＝1，2，3或,4；更进一步优选的：m＝1，2或3；最为优化的，m＝1或2。

m＝1时，化合物Ⅰ的结构式为：

本发明提供的式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物，是基于对氯硝柳胺在抗纤维化的作用中的应用了解的基础上，研究开发的一种对氯硝柳胺的抗纤维化有很好的增效作用的化合物，通过创造性的将环丙基引入氯硝柳胺分子中形成氯硝柳胺环丙基衍生物，在环丙基的增效作用下，该化合物的抗纤维化活性明显优于氯硝柳胺，对纤维化患者尤其是肺纤维化患者带来很好的治疗作用；除此之外，上述式I所示的化合物具有与氯硝柳胺相当的抗肿瘤作用。