[发明专利]2,3-环氧丁二酰衍生物的医药用途

说明书

本发明涉及化合物式I所示具有新型冠状病毒2019‑nCoV抑制作用的化合物，其消旋体或旋光异构体、其溶剂化物、或其药学上可接受的盐，及其在制备治疗新型冠状病毒2019‑nCoV感染所致疾病COVID‑2019药物及含有它们的药物组合物的用途。其中，R1独立地选自氢，或乙基；R2选自C3‑C6烷基，或含有S原子的C3‑C6烷基；R3，R4独立地选自C1‑C6烷基，被R5取代的C1‑C6烷基，其中R5为未取代或被卤素单取代的苯环，R3，R4可组成六元环饱和杂环，所述六元环饱和杂环可被苯环单取代。

技术领域

本发明涉及新型冠状病毒nCoV-2019抑制剂，及其在制备治疗新型冠状病毒nCoV-2019感染所致疾病COVID-2019药物及含有它们的药物组合物的用途。

背景技术

2020年1月中旬，新型冠状病毒nCoV-2019的全基因组被我国科研工作者率先公布，这个全长29903的基因组(GenBank ID:MN908947.3) 为药物作用靶标的选择提供了重要的信息。随着生物信息分析工作的进行，一系列潜在的作用靶标被提出来，包括S-spike蛋白、RdRp酶、Papain 酶、3Cl蛋白酶等，但针对性的活性分子尚未见报道。目前有关于COVID-2019治疗药物，处于临床研究的主要是通过药物重定位确定的潜在药物，包括磷酸氯喹(Chloroquine)、瑞德西韦(Remdesivir)、法匹拉韦(Favipiravir)、洛匹那韦(lopinavir)和利托那韦(ritonavir)，针对的靶标包括RdRp酶、蛋白整合酶，具体机制大多尚待确证。而上述药物的结构差别大，临床药效也尚不明确，因此新型冠状病毒nCoV-2019针对性抑制剂研究仍处于初始阶段，可借鉴的信息极少，很难有系统的构效关系和共性结构指导高活性化合物的发现。

发明内容

本发明涉及具有新型冠状病毒nCoV-2019抑制作用的式I所示化合物，其消旋体或旋光异构体、其溶剂化物、或其药学上可接受的盐，及其在制备治疗新型冠状病毒nCoV-2019感染所致疾病COVID-2019药物及含有它们的药物组合物的用途。

为此，在本发明的第一方面，本发明提供了式1所示化合物，其消旋体或旋光异构体、其溶剂化物、或其药学上可接受的盐在制备用于治疗病毒感染所致肺炎、例如新型冠状病毒2019-nCoV感染所致肺炎 COVID-2019(例如呼吸系统疾病，包括但不限于单纯性感染如发热、咳嗽和咽痛等、肺炎、急性或严重急性呼吸道感染、低氧性呼吸衰竭及急性呼吸窘迫综合征、脓毒症和脓毒性休克等)的药物中的用途，或者在制备作为新型冠状病毒2019-nCoV抑制剂的药物中的用途，或者在制备用于抑制新型冠状病毒2019-nCoV在细胞(例如哺乳动物细胞) 中复制或繁殖的药物中的用途，

其中，

R1选自氢或C1-C6烷基；优选地，R1选自氢或C1-C4烷基；更优选地，R1选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；最优选地，R1选自氢或乙基；

R2选自C1-C6烷基或含有S原子的C1-C6烷基；优选地，R2选自 C3-C6烷基或含有S原子的C3-C6烷基；更优选地，R2选自正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、含有S原子的正丙基、含有S原子的异丙基、含有S原子的正丁基、含有S原子的异丁基、含有S原子的叔丁基、含有S原子的正戊基、含有 S原子的异戊基、含有S原子的新戊基或含有S原子的己基；最优选地， R2选自异丙基或

R3、R4各自独立地选自氢、C1-C6烷基或被R5取代的C1-C6烷基，或者，R3、R4和与它们直接相连的N原子一起组成五-六元饱和杂环，所述五-六元饱和杂环任选地被R5所取代；

R5各自独立地选自未取代的苯环或者被卤素单取代的苯环；

优选地，R3、R4各自独立地选自氢、所述苯环任选被卤素单取代，或者，R3、R4和与它们直接相连的N原子一起组成